Farmakoterapia oparta na inkretynach w celu zmniejszenia ryzyka raka prostaty
Farmacja amerykańska. 2024;49(6):HS11-HS16.
STRESZCZENIE: Pomimo stosunkowo niskiej śmiertelności, przeżywalność raka prostaty (PCa) znacznie spada wraz z pojawieniem się przerzutów. Konwencjonalne metody leczenia, takie jak terapia deprywacji androgenów i terapia przeciwnowotworowa, nie zawsze dają optymalne wyniki. Do czynników ryzyka rozwoju PCa zalicza się insulinooporność i zespół metaboliczny. Farmakoterapia oparta na inkretynach, dobrze ugruntowana metoda leczenia cukrzycy i otyłości, może być korzystna w leczeniu PCa i łagodzić obecne wyzwania terapeutyczne. Leczenie agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu-1 i inhibitorami dipeptydylopeptydazy IV może zmniejszyć ryzyko PCa, zahamować postęp choroby lub ominąć oporność terapeutyczną poprzez poprawę ogólnego stanu metabolicznego, zwiększenie wrażliwości na leki antyandrogenowe i wzmocnienie skuteczności leków przeciwnowotworowych.
W ciągu ostatniej dekady gwałtownie wzrosło zastosowanie farmakoterapii opartej na inkretynach, takich jak agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1RA) i inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-IVi) w celu wspomagania utraty masy ciała i poprawy kontroli glikemii. 1.2 Obecnie trzy GLP1RA są zatwierdzone przez FDA jako leki przeciw otyłości: liraglutyd (Saxenda), semaglutyd (Wegovy) i tirzepatid (Zepbound). Te i inne leki GLP1RA sygnalizują obszary mózgu regulujące odżywianie, takie jak podwzgórze i tyłomózgowie, w celu zmniejszenia przyjmowania pokarmu, apetytu i głodu. 3 W przewodzie żołądkowo-jelitowym (GI) promują uczucie pełności i sytości, opóźniając opróżnianie żołądka i zmniejszając motorykę jelit. 3 Jako mimetyki inkretyn promują także homeostazę glukozy poprzez zwiększenie wydzielania insuliny stymulowanej glukozą przez trzustkę (GSIS) i zmniejszenie wydzielania glukagonu. 3 W przeciwieństwie do GLP1RA, DPP-IVi są neutralne pod względem masy ciała (tj. nie sprzyjają utracie wagi). 4 DPP-IVi zapobiegają rozkładowi zarówno GLP-1, jak i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego przez wszechobecny enzym DPP-IV. 4 W rezultacie wzrasta poziom krążącego GLP-1 i polipeptydu hamującego działanie żołądka, co sprzyja wydzielaniu insuliny przez trzustkę i zmniejsza hiperglikemię poposiłkową i na czczo. Do leków tej klasy, zatwierdzonych przez FDA, należą sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna i linagliptyna.
GLP1RA i DPP-IVi mogą być również skuteczne w leczeniu schorzeń związanych z otyłością i insulinoopornością (IR), w tym raka prostaty (PCa). 5 PCa obejmuje proliferację złośliwych komórek gruczołowych (tj. gruczolakoraka) w gruczole krokowym, męskim narządzie rozrodczym w dużej mierze odpowiedzialnym za wytwarzanie nasienia. 6 PCa jest drugim najczęstszym nowotworem występującym u mężczyzn i piątą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie. 7 Według programu nadzoru, epidemiologii i wyników końcowych Narodowego Instytutu Raka w 2023 r. zdiagnozowano 288 300 nowych przypadków raka stercza, co stanowi około 15% wszystkich nowych rozpoznań nowotworów. 8 W 2020 r. około 3,5 miliona amerykańskich mężczyzn cierpiało na PCa. 8 Śmiertelność jest niezwykle niska, ponieważ szacowany wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi 97,5%. Jednakże przeżywalność zmniejsza się znacząco w przypadku przerzutów PCa, przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym jedynie 34,1% i ~85% przypadków przerzutów obejmujących kości. 8.9
Wiele dowodów wskazuje na przeciwnowotworowe działanie GLP1RA i DPP-IVi na PCa poprzez działania poprawiające zdrowie metaboliczne i obejmujące uczulenie na środki antyandrogenne i wzmocnienie terapii przeciwnowotworowych. 5.10 Niektóre z najbardziej przekonujących dowodów łączących farmakoterapię opartą na inkretynach ze zmniejszonym ryzykiem PCa pochodzą z obserwacji, że GLP1R ulega ekspresji w pierwotnych ludzkich tkankach PCa in vitro, przy czym najwyższą ekspresję obserwuje się w nowotworach złośliwych wrażliwych na androgeny (w porównaniu z androgenami niezależnymi). . jedenaście Ponadto leczenie GLP1RA zmniejsza proliferację komórek PCa in vitro i wzrost przeszczepionych linii komórkowych PCa in vivo. 12 W artykule omówiono mechanizmy leżące u podstaw potencjalnych korzyści farmakoterapii opartej na inkretynach w leczeniu PCa.
Patofizjologia PCa
Sygnalizacja receptora androgenowego zależnego od androgenów (AR): Androgeny, takie jak testosteron i jego aktywny metabolit dihydrotestosteron (DHT), to hormony steroidowe, które regulują rozwój, różnicowanie i przeżycie komórek gruczołu krokowego poprzez wiązanie się z AR. 13 AR jest zależnym od liganda jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym, zlokalizowanym w cytoplazmie, gdy jest nieaktywny. 14 Sygnalizacja AR jest klasyfikowana jako genomowa i niegenomowa. 14 Dzięki genomowej sygnalizacji AR, związany z androgenami (tj. aktywny) AR przemieszcza się do jądra, gdzie reguluje transkrypcję docelowych genów. 14 Natomiast niegenomowa sygnalizacja AR nie wymaga translokacji AR związanego z androgenami do jądra i wiązania z DNA. 14 Zamiast tego sygnalizacja AR jest regulowana przez niesteroidowe efektory związane z błoną i cytozolem, w tym szlak 3-kinazy fosfoinozytydowej (PI3K) / AKT / ssaczy cel rapamycyny (mTOR), które są aktywowane przez czynniki wzrostu, chemokiny i cytokiny. 14.15 Jednakże AR może ulegać modyfikacjom potranslacyjnym (np. fosforylacji, acetylacji, metylacji, ubikwitynacji) i ostatecznie przemieszczać się do jądra, aby regulować transkrypcję genów. 14 AKT, kinaza serynowo-treoninowa, może służyć jako połączenie między genomową i niegenomową sygnalizacją AR, co sugeruje, że kompensuje to w odpowiedzi na presję selektywną. 14 W PCa nadaktywna sygnalizacja AR wspiera wzrost, proliferację i przeżycie komórek częściowo poprzez przeprogramowanie metabolizmu mitochondriów, jak również poprzez aktywację nowotworowych wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych. 14,16 Złożony i synergistyczny przesłuch między szlakiem PI3K/AKT/mTOR a wieloma innymi szlakami przekazywania sygnału dodatkowo sprzyja postępowi choroby i przyczynia się do oporności terapeutycznej. 17
Sygnalizacja AR niezależna od androgenów: PCa może rozwinąć się w PCa niezależne od androgenów lub PCa oporne na kastrację, w którym następuje progresja choroby pomimo stężenia testosteronu w surowicy <20 ng/dl. 18 Do 20% przypadków PCa przechodzi w PCa opornego na kastrację w ciągu 5 lat od diagnozy. 19 Ponieważ guz staje się bardziej agresywny w wyniku odpowiedzi adaptacyjnych, w mniejszym stopniu opiera się na sygnalizacji AR, a bardziej na alternatywnych aktywowanych szlakach. 14 W przypadku sygnalizacji niezależnej od androgenów sygnalizacja genomowa jest wyzwalana poprzez fosforylację, w której pośredniczą różne czynniki cytoplazmatyczne, w tym AKT, a sygnalizacja niegenomowa jest promowana przez aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR. 14.15 Adaptacje onkogenne obejmują hiperaktywację tego szlaku i w 20% przypadków utratę fosfatazy i homologu tensyny genu supresorowego nowotworu, który działa jako strażnik szlaku PI3/AKT/mTOR poprzez defosforylację. 14.17 Dodatkowe zderegulowane szlaki sygnałowe przyczyniające się do wzrostu, proliferacji, różnicowania, transformacji i przeżycia komórek, a także hamowana apoptoza, obejmują czynnik jądrowy kappa B, kinazę Janus/przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji, kinazę białkową aktywowaną mitogenami (MAPK), transkrypcję czynnik wzrostu-beta/matki przeciwko dekapentaplegii i Wnt. 20 Ponadto przerzutowy PCa jest powiązany z konwersją metabolicznych szlaków sygnalizacyjnych regulowanych przez główne czujniki energii komórkowej mTOR i kinazę białkową aktywowaną AMP (AMPK). dwadzieścia jeden Podczas gdy krążące komórki nowotworowe wykazują zmniejszoną aktywność mTOR i zwiększoną aktywność AMPK, profile te ulegają odwróceniu po wystąpieniu przerzutów, aby ułatwić zależny od mTOR wzrost guza. dwadzieścia jeden
Mikrośrodowisko nowotworu: Mikrośrodowisko guza PCa obejmuje komórki śródbłonka, nabłonka, układu odpornościowego, zrębu, grzebienia nerwowego i komórki nowotworowe, które uwalniają rakotwórcze chemokiny, cytokiny, macierze zewnątrzkomórkowe i enzymy degradujące macierz. 22 Oprócz interakcji między sobą komórki te oddziałują z wieloma rozpuszczalnymi czynnikami i białkami, tworząc sieć immunosupresyjną, która dodatkowo napędza progresję i inwazję nowotworu. 22 Cechy charakterystyczne obejmują niedotlenienie i związaną z nim stymulację czynników angiogennych, czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego i angiopoetyny 1; zwiększona glikoliza, metabolizm mleczanów, zakwaszenie i stres oksydacyjny; oraz immunosupresja, która pomaga komórkom PCa uniknąć zniszczenia układu odpornościowego. 22
Syndrom metabliczny: Niemodyfikowalne czynniki ryzyka PCa obejmują wywiad rodzinny, pochodzenie etniczne i wiek. Jednym z głównych modyfikowalnych czynników ryzyka, którego częstość występowania rośnie, jest zespół metaboliczny (MetS). MetS to zespół chorób współistniejących charakteryzujący się IR, zwiększoną ilością trzewnej tkanki tłuszczowej, zwiększonym uwalnianiem wolnych kwasów tłuszczowych (które zaburzają klirens insuliny w wątrobie) i zmianami w metabolizmie obwodowym. Pięć kryteriów definiuje MetS ( TABELA 1 ), przy obecności trzech elementów wymaganych do postawienia diagnozy. Do nieprawidłowości zalicza się otyłość brzuszną, nadciśnienie, IR, hiperinsulinemię, nietolerancję glukozy i dyslipidemię. MetS zwiększa ryzyko rozwoju wielu problemów zdrowotnych, w tym miażdżycowej choroby układu krążenia (CV) i cukrzycy typu 2 (T2D). MetS, w tym obecność otyłości trzewnej, przyczynia się do zwiększenia poziomu w surowicy prozapalnych adipokin, takich jak interleukina-6, czynnik martwicy nowotworu alfa, białko C-reaktywne, rezystyna, leptyna i białko chemoatraktujące makrofagi-1. 23,24 Obniżony poziom adiponektyny, interleukiny-10 i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF)-1/IGF oraz zwiększony stres oksydacyjny dodatkowo przyczyniają się do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i IR. 25.26 Coraz więcej dowodów wskazuje, że MetS, w tym IR, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PCa. 27 Podwyższony poziom peptydu C, otyłość brzuszna (lub centralna) (tj. zwiększony obwód talii), nieprawidłowy profil adipokin i nasilony stan zapalny (lub metazapalenie) są powiązane z wyższą punktacją w skali Gleasona, co oznacza gorsze rokowanie. 28.29 Analiza wieloczynnikowa wskazuje, że u mężczyzn z MetS ryzyko względne rozwoju PCa jest dwukrotnie większe, a ryzyko dodatkowo wzrasta w przypadku nadwagi lub otyłości. 30 Paradoksalnie, T2D jest odwrotnie proporcjonalna do PCa, przy czym u pacjentów z cukrzycą ryzyko PCa jest zmniejszone. 31
Ograniczenia konwencjonalnej terapii deprywacji androgenów
Terapia pozbawienia androgenów (ADT), forma kastracji medycznej, jest charakterystycznym podejściem do spowalniania i kontrolowania wzrostu guza. 32 Pozbawienie androgenów można osiągnąć poprzez hamowanie biosyntezy androgenów lub blokowanie aktywacji AR. ADT jest podstawową opcją terapeutyczną w leczeniu raka stercza z grupy wysokiego ryzyka, wrażliwego na androgeny i często łączy się ją z radioterapią. 33 Do zatwierdzonych przez FDA środków ADT, które hamują wytwarzanie hormonów, należą agoniści hormonu uwalniającego gonadotropiny (np. goserelina, buserelina, tryptorelina, leuprolid) i antagoniści (np. degareliks). 3. 4 Obie klasy leków obniżają poziom testosteronu do poziomu kastracyjnego (<50 ng/dl) poprzez hamowanie hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego. 35 Antagoniści AR (np. enzalutamid, bikalutamid, abirateron) całkowicie blokują sygnalizację androgenów-AR, chociaż przynoszą jedynie marginalne korzyści, gdy są stosowane jako samodzielne metody leczenia. 32
Pomimo swojej skuteczności, ADT ma rozległy i potencjalnie poważny profil skutków ubocznych, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe (tj. chorobę niedokrwienną serca, zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, udar), złamania kości, dysfunkcję metaboliczną (tj. IR, T2D) i upośledzone funkcje poznawcze. 35 Dlatego złotym standardem leczenia PCa jest radykalna prostatektomia; jednakże interwencji tej towarzyszą schorzenia chirurgiczne, takie jak zaburzenia erekcji i nietrzymanie moczu. Ponadto antagoniści ADT i AR stają się nieskuteczni w przypadku PCa opornego na kastrację. Wyzwania te podkreślają potrzebę alternatywnych i/lub uzupełniających terapii.
Korzyści z farmakoterapii opartej na inkretynach w PCa
Plejotropowe działanie GLP1RA i DPP-IVi ma korzystny wpływ na szereg procesów fizjologicznych, z których kilka zachodzi niezależnie od działania insuliny. 36,37 Mimetyki inkretynowe zmniejszają masę ciała, poprawiają poposiłkowy metabolizm glukozy, zwiększają perfuzję mięśni, zwiększają wychwyt glukozy w całym organizmie, hamują wytwarzanie glukozy w wątrobie, stymulują sygnalizację przeciwzapalną, zmniejszają stres siateczki śródplazmatycznej i indukują autofagię. 36 Ponadto środki te poprawiają czynność serca i układu oddechowego, obniżają ciśnienie krwi, łagodzą dyslipidemię i zapobiegają neurodegeneracji. 36-38 Korzystne, niezależne od inkretyn działanie DPP-IVi obejmuje działanie przeciwnadciśnieniowe, przeciwzapalne, przeciwapoptotyczne i immunomodulujące na serce, nerki i układ naczyniowy. 37 Jeśli chodzi o ryzyko wystąpienia PCa, zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy stosowaniem GLP1RA i DPP-IVi (w porównaniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi). 5,39
GLP-1 wywołuje swoje działanie gwałtownie poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowych poziomów cyklicznego AMP, a następnie aktywację różnych kinaz białkowych, takich jak kinaza białkowa A (PKA) i dalszy AMPK. 36 Dodatkowe dalsze szlaki stymulowane przez przewlekłą ekspozycję na GLP-1 zidentyfikowano w wielu tkankach, w tym w trzustce, mięśniach (szkieletowych, sercowych i gładkich), wątrobie, układzie naczyniowym, nerkach, tkance tłuszczowej i mózgu. 36 W mózgu sygnalizacja mTOR i AMPK pośredniczy w anorektycznym działaniu GLP1RA. 36.40 Działanie tłumiące przyjmowanie pokarmu przez analog GLP-1, eksendynę-4 (Ex4; eksenatyd [Byetta]), wymaga aktywacji mTOR w podwzgórzu brzuszno-przyśrodkowym. 40 Farmakologiczne hamowanie glikolizy (tj. aktywacja AMPK) w tym obszarze mózgu osłabia anoreksję wywołaną Ex4, co wskazuje, że do uzyskania tego efektu wymagany jest metabolizm glukozy i hamowanie AMPK. 40 Co zaskakujące, działanie centralnego mTOR i AMPK promujące uczucie sytości odzwierciedla działanie obserwowane w przerzutowym PCa. dwadzieścia jeden
GLP-1 działa również jako czynnik wzrostu, promując proliferację, przeżycie i neogenezę komórek beta trzustki poprzez działanie na receptor naskórkowego czynnika wzrostu i dalszą aktywację sygnalizacji PKA i PI3K/AKT. 41 Promując wydzielanie insuliny przez trzustkę, GLP-1 pośrednio stymuluje klirens glukozy w wątrobie i hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez aktywację PI3K/AKT i AMPK za pośrednictwem osi jelita-trzustka-wątroba, a także poprzez działanie w mózgu. 42,43 W przypadku liraglutydu poprawa wrażliwości na insulinę występuje niezależnie od utraty masy ciała. 44 Te efekty fizjologiczne i patofizjologiczne za pośrednictwem wspólnych szlaków sygnalizacyjnych odzwierciedlają specyficzność tkankową, heterogeniczność i złożoność biologii GLP-1.
Poprawa zdrowia metabolicznego: Modyfikacje stylu życia obejmujące regularne ćwiczenia i zdrową dietę mogą skutecznie leczyć MetS lub mu zapobiegać i być może zmniejszać ryzyko PCa; jednakże interwencje farmakologiczne przynoszą dodatkowe korzyści. GLP1RA celuje w wiele komponentów MetS, zwłaszcza cukrzycę i otyłość ( TABELA 1 ). Jako mimetyki inkretyn, wzmacniają GSIS przez komórki beta trzustki, poprawiając tolerancję glukozy i zmniejszając poziom glukozy w osoczu. Zahamowanie przyjmowania pokarmu i utrata masy ciała za pośrednictwem GLP1RA poprawia adipopatię związaną z otyłością, stany zapalne, stres oksydacyjny, dyslipidemię i glukolipotoksyczność. Poprawa funkcji śródbłonka zapewnia korzyści sercowo-naczyniowe, które zmniejszają ryzyko miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej, choroby wieńcowej, niewydolności serca i udaru mózgu. Cztery pięć
Zwiększona skuteczność ADT: ADT nie leczy PCa; raczej spowalnia postęp choroby i daje więcej czasu na leczenie lecznicze, takie jak radioterapia. 46 Jak na ironię, wadą ADT jest zwiększone ryzyko cukrzycy. 47 Rokowanie w przypadku PCa również się pogarsza, a ryzyko zgonu wzrasta. 47 DHT wzmacnia GSIS i wzmacnia działanie insulinotropowe GLP-1 z powodu zwiększonego IR i hiperglikemii. 48 Leczenie uzupełniające GLP1RA może łagodzić zaburzenia kontroli glikemii wywołane ADT. GLP1RA wywiera także działanie synergistyczne z obecnie stosowanymi lekami antyandrogenowymi, takimi jak enzalutamid. Chociaż środek ten ogólnie poprawia wyniki leczenia pacjentów, z czasem może stracić skuteczność ze względu na rozwój oporności. Stosowanie Ex4 w połączeniu z enzalutamidem radykalnie hamuje wzrost komórek PCa, przy czym Ex4 zwiększa wrażliwość na leki antyandrogenowe poprzez hamowanie aktywacji AKT i mTOR, jak również zmniejszenie translokacji AR do jądra. 49
Działanie przeciwnowotworowe: GLP1R, który ulega ekspresji w wyspach trzustkowych, mózgu, żołądku, sercu i nerkach, występuje również powszechnie w ludzkiej tkance PCa. Komunikatowy RNA GLP1R ulega znacznej ekspresji w liniach komórkowych PCa wrażliwych na androgeny, ale jest słabszy w liniach komórkowych PCa niezależnych od androgenów. 12 Stosowanie Ex4 do leczenia komórek PCa wykazujących nadekspresję GLP1R hamuje proliferację komórek, której zapobiega eksendyno(9-39)amid, antagonista GLP1R i hamowanie PKA. 50,51 Obserwacje te sugerują, że działanie antyproliferacyjne Ex4 wynika z aktywacji GLP1RA i hamowania kinazy związanej z sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK)/MAPK. Zjawisko to jest największe w liniach komórkowych PCa wrażliwych na androgeny, co prawdopodobnie można przypisać zwiększonej ekspresji GLP1R. 12 Aktywacja GLP1R hamuje także proliferację komórek PCa poprzez zatrzymanie postępu cyklu komórkowego. 50,51 Ponadto Ex4 uwrażliwia PCa na radioterapię. 10 Podobnie jak w przypadku enzalutamidu, oporność może zmniejszać skuteczność leku przeciwnowotworowego docetakselu, inhibitora tworzenia mikrotubul i chemioterapii pierwszego rzutu w leczeniu przerzutowego PCa. Jednakże skuteczność docetakselu zwiększa się, gdy stosuje się go w skojarzeniu z liraglutydem. 52 Leczenie skojarzone synergistycznie zmniejsza poziomy fosforylowanych ERK1/2 i AKT, zatrzymując cykl komórkowy, hamując proliferację komórek, indukując apoptozę i zmniejszając żywotność komórek PCa. 52 Ostatnie odkrycia sugerują również, że GLP1RA są skuteczne w leczeniu raka PCa z przerzutami w zaawansowanym stadium, ponieważ hamują szlaki PI3K/AKT/mTOR i ERK/MAPK. 53 W przedklinicznych badaniach na myszach wykazano, że Ex4 i metformina, lek przeciwcukrzycowy pierwszego rzutu, zmniejszają proliferację komórek PCa. 54
Brakuje konsensusu co do tego, czy DPP-IVi są pomocne, czy szkodliwe w leczeniu PCa. Niektóre dowody wskazują na zmniejszone ryzyko i zwiększoną przeżywalność u pacjentów z PCa stosujących DPP-IVi, szczególnie w porównaniu z innymi typami nowotworów (np. piersi, trzustki). 55 CD26, glikoproteina o wewnętrznej aktywności DPP-IV, bierze udział w postępie nowotworu i jego złośliwości głównie poprzez wzmocnione funkcje efektorowe komórek T. 56,57 Podwyższone poziomy CD26 są silnie skorelowane ze złym rokowaniem dla PCa, a hamowanie DPP-IV poprawia przeżycie całkowite bez zwiększonego ryzyka przerzutów. 55,57,58 Jednakże inne dowody wskazują, że DPP-IVi może nasilać wzrost guza PCa. 59 Hamowanie CD26/DPP-IV nasila inwazję PCa i przerzuty. 60,61 Dzięki ADT, DPP-IVi zwiększa odporność na kastrację. 59 W badaniach przedklinicznych myszy leczone sitagliptyną wykazywały zwiększoną wielkość guza w porównaniu z grupą kontrolną. 59 Oporność na ADT jest prawdopodobnie spowodowana zwiększeniem poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, który funkcjonalnie zwiększa oporność na ADT. 62 Ponadto nie zaobserwowano korzyści w zakresie przeżycia DPP-IVi u pacjentów z cukrzycą i zaawansowanym PCa. 63 Aby w pełni określić skuteczność DPP-IVi w leczeniu PCa, konieczne są dalsze badania.
Wyzwania związane z farmakoterapią opartą na inkretynach w PCa
Zatwierdzone przez FDA w 2005 r. środki na bazie inkretyn są obecnie rutynowo stosowane w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego. Terapie inkretynozależne wywierają wyjątkowe działanie przeciwhiperglikemiczne, częściowo poprzez wzmocnienie GSIS i poprawę wrażliwości na insulinę. Wyniki terapeutyczne są dodatkowo poprawiane dzięki innym korzyściom metabolicznym i CV, w tym silnemu działaniu GLP1RA sprzyjającemu utracie masy ciała. 53 Pomimo stosunkowo korzystnych profili bezpieczeństwa, z krótkotrwałym i długotrwałym stosowaniem leków zawierających inkretyny wiąże się wiele potencjalnie poważnych działań niepożądanych i przeciwwskazań. Ryzyko hipoglikemii zmniejsza się, gdy leki na bazie inkretyn są łączone z lekami uwrażliwiającymi na insulinę, takimi jak metformina lub tiazolidynediony. 4,64,65 Ryzyko wzrasta jednak w przypadku jednoczesnego stosowania leków na bazie inkretyn z insuliną i pochodnymi sulfonylomocznika, które stymulują wydzielanie insuliny przez trzustkę niezależnie od stężenia glukozy w surowicy. 66,67 W takim przypadku zaleca się zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. 67
GLP1RA: Krótkoterminowe skutki uboczne GLP1RA wahają się od łagodnych do ciężkich i dotyczą głównie przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty, utrata apetytu, niestrawność, zgaga, ból brzucha, zaparcia i biegunka. 68,69 Dodatkowe działania niepożądane to ból w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypka, swędzenie, rumień), odwodnienie, ból głowy, zawroty głowy i zapalenie nosogardzieli. 68 Te działania niepożądane zależą od dawki i zwykle zanikają z czasem, dlatego zazwyczaj nie jest wymagane odstawienie leku. 70 Długoterminowe skutki uboczne obejmują zwiększone ryzyko zapalenia trzustki, raka trzustki, raka tarczycy, guzów neuroendokrynnych i ostrego uszkodzenia nerek. 68 Objawy ostrego zapalenia trzustki obejmują uporczywy, silny ból brzucha, który może być również lędźwiowy; należy zwrócić się o pomoc lekarską. 70 W związku z tym GLP1RA jest przeciwwskazany u pacjentów z zapaleniem trzustki. 68 Dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się wyłącznie w przypadku ciężkiego upośledzenia klirensu kreatyniny. 71
DPP-IVi: Typowe działania niepożądane DPP-IVi ze strony przewodu pokarmowego obejmują nudności, ból brzucha i biegunkę. DPP-IVi są również powiązane z chorobą zapalną jelit. 72 Dodatkowe skutki uboczne to infekcja górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, ból głowy, ból stawów i infekcja dróg moczowych. 73,74 Poważne działania niepożądane obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i zespół Stevensa-Johnsona. 73 DPP-IVi są przeciwwskazane u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości na preparaty lecznicze, cukrzycową kwasicą ketonową, cukrzycą typu 1 i zapaleniem trzustki. 73 Ryzyko niewydolności serca nie zostało jeszcze wyjaśnione. 75,76 U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii. 73
Rola farmaceuty
Jako pierwszoplanowi świadczeniodawcy opieki zdrowotnej, farmaceuci są dobrze przygotowani do edukowania pacjentów na temat zapobiegania PCa, w tym na temat korzyści płynących z regularnych, energicznych ćwiczeń i spożywania diety bogatej w owoce, warzywa i napoje pochodzenia roślinnego, które zawierają przeciwutleniacze zmniejszające ryzyko. 77 Alternatywnie, w etiologii choroby mogą brać udział diety bogate w tłuszcze zwierzęce i nasycone, a także nadmiernie bogate w wapń mleczny (2000 mg/dzień). 78,79
Farmaceuci mogą również doradzać pacjentom, jak radzić sobie z działaniami niepożądanymi wywołanymi inkretynami, w tym także wtedy, gdy zalecana jest pomoc lekarska. Aby złagodzić niekorzystne objawy ze strony przewodu pokarmowego, farmaceuci mogą zalecić stopniowe zwiększanie dawki, modyfikacje diety (np. zmniejszenie wielkości posiłku, zaprzestanie spożywania posiłku, gdy jest on pełny), zwiększenie spożycia błonnika i wody, stosowanie środków zmiękczających stolec oraz lekkie ćwiczenia. 70 Ostrożnie stosowane inhibitory pompy protonowej, histamina H 2 blokery receptorów i leki przeciwwymiotne stanowią dodatkowe opcje, podobnie jak przejście na lek alternatywny. 70 GLP1RA są nieco słabiej tolerowane niż DPP-IVi, głównie ze względu na nasilone nudności i podskórną drogę podawania (z wyjątkiem doustnego semaglutydu [Rybelsus]), ale zapewniają lepszą kontrolę glikemii i utratę masy ciała u pacjentów z T2D. 80 Pomimo niejednoznacznych dowodów dotyczących ich działania przeciwnowotworowego, DPP-IVi może być preferowany, gdy nie ma znaczenia waga, pożądane jest podawanie doustne lub GLP1RA jest nietolerowane. 80 DDP-IVi są tańsze niż GLP1RA, ale oba leki są droższe niż leki nieinkretynowe. Dokładne miejsce leków inkretynowych w farmakoterapii PCa pozostaje niejasne.
BIBLIOGRAFIA
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trendy w stosowaniu agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1, 2014–2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A i in. Współczesne trendy w przepisywaniu inhibitorów peptydazy dipeptydylowej-4 w kontekście ostrzeżeń amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków dotyczących ryzyka niewydolności serca. Jestem J Cardiol. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. Fizjologia GLP-1 wpływa na farmakoterapię otyłości. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert poseł, Pratley RE. Analogi GLP-1 i inhibitory DPP-4 w terapii cukrzycy typu 2: przegląd bezpośrednich badań klinicznych. Przedni endokrynol (Lozanna). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB i in. Potencjalne właściwości zapobiegawcze agonistów receptora GLP-1 przeciwko rakowi prostaty: ogólnopolskie badanie kohortowe. Diabetologia . 2023;66(11):2007-2016.
6. Sito V. Rak prostaty. W: Encyklopedia zdrowia Salem Press. Starterzy badań [baza danych]; 2022.
7. Rawla P. Epidemiologia raka prostaty. Świat J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. Program nadzoru, epidemiologii i wyników końcowych Narodowego Instytutu Raka. Fakty dotyczące raka: rak prostaty. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK i in. Rak prostaty i kości: obraz kliniczny i mechanizmy molekularne. Endocr Relat Rak. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Exendin-4 zwiększa odpowiedź na promieniowanie raka prostaty. Prostata. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG i in. Receptor GLP-1 ulega ekspresji in vivo w ludzkim raku prostaty z przerzutami. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S i in. Eksendyna-4, agonista receptora GLP-1, hamuje rozwój raka prostaty. Cukrzyca. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Struktura, funkcja i biologia receptora androgenowego: od stołu do łóżka. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. Rola szlaku PI3K-AKT-mTOR jako mechanizmu sygnalizacji sprzyjającej przeżyciu i mechanizmu pośredniczącego w oporności na terapię raka prostaty. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T i in. Jądrowy mTOR działa jako integrator transkrypcji szlaku sygnalizacji androgenów w raku prostaty. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. Celowanie w metabolizm mitochondriów w raku prostaty za pomocą triterpenoidów. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. Szlak PI3K-AKT-mTOR i rak prostaty: na skrzyżowaniu sygnalizacji AR, MAPK i WNT. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. Progresja raka prostaty po terapii deprywacji androgenów: mechanizmy oporności na kastrację i nowe podejścia terapeutyczne. Onkogen. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Nowe i pojawiające się leki stosowane w leczeniu raka prostaty opornego na kastrację. Urol Onkol . 2011;29(Suplement 6):s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL i in. Analiza głównych szlaków sygnalizacyjnych podczas rozwoju raka prostaty. Rak prostaty . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M i in. Jednoczesne celowanie w AMPK i mTOR to nowatorska strategia terapeutyczna przeciwko rakowi prostaty. Rak Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y i in. Postępy w krajobrazie i powiązanych celach terapeutycznych mikrośrodowiska guza prostaty. Acta Biochim Biophys Sin (Szanghaj). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS i in. Zespół metaboliczny i biomarkery stanu zapalnego: przekrojowe badanie społecznościowe w badaniu Framingham Heart Study. Zespół Diabetol Metab. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME i in. Wydzielanie adipokin z tłuszczu trzewnego jest związane z ogólnoustrojowym stanem zapalnym u otyłych ludzi. Cukrzyca. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A i in. Związek stężeń interleukiny-6, białka C-reaktywnego, interleukiny-10 i adiponektyny w osoczu z pomiarami otyłości, wrażliwości na insulinę i metabolizmu glukozy. Exp Clin Cukrzyca endokrynolowa. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. Stowarzyszenie zespołu metabolicznego z insulinopodobnymi czynnikami wzrostu wśród dorosłych w USA. Rak powoduje kontrolę. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG i in. Wpływ zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2 na raka prostaty. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM i in. Podwyższone peptydy C, otyłość brzuszna i nieprawidłowy profil adipokin są powiązane z wyższą punktacją w skali Gleasona w raku prostaty. Prostata . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X i in. Otyłość brzuszna i ryzyko raka prostaty: dowody epidemiologiczne z badania EPICAP. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L i in. Zespół metaboliczny i ryzyko raka prostaty u fińskich mężczyzn: badanie populacyjne. Epidemiol nowotworu Biomarkery Poprzednie 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA i in. Związek cukrzycy z ryzykiem raka prostaty definiowany na podstawie cech klinicznych i molekularnych. Br J. Rak. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A i in. Antagoniści receptora androgenowego w leczeniu raka prostaty. Endocr Relat Rak. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB i in. Jak leczyć raka prostaty poprzez pozbawienie androgenów i minimalizować ryzyko sercowo-naczyniowe: lina terapeutyczna. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Działanie androgenów w funkcjonowaniu i chorobie prostaty. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Terapia pozbawienia androgenów i skutki uboczne: czy antagoniści GnRH są bezpieczniejsi? Azjata J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. Plejotropowe działanie GLP-1 i analogów na sygnalizację komórkową, metabolizm i funkcję. Przedni endokrynol (Lozanna) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. Plejotropowe działanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 na układ sercowo-naczyniowy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F i in. Skuteczność i bezpieczeństwo agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 na masę ciała i parametry kardiometaboliczne u osób z otyłością i bez cukrzycy: przegląd systematyczny i metaanaliza. Praktyka Endokr. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Leki na bazie inkretyny a częstość występowania raka prostaty u chorych na cukrzycę typu 2. Epidemiologia. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE i in. Receptor peptydu-1 podobny do glukagonu w podwzgórzu brzuszno-przyśrodkowym zmniejsza krótkotrwałe przyjmowanie pokarmu u samców myszy poprzez regulację aktywności czujnika składników odżywczych. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C, Movassat J. Aktywacja szlaku sygnałowego receptora GLP-1: odpowiednia strategia naprawy niedoborowej masy komórek beta. Exp Cukrzyca Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S i in. Sygnalizacja dwunastnicy GLP-1 reguluje wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez układ neuroobwodowy zależny od PKC-d. Choroba śmierci komórkowej 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE i in. Ostra aktywacja centralnych receptorów GLP-1 zwiększa działanie insuliny w wątrobie i wydzielanie insuliny u myszy opornych na insulinę karmionych dużą ilością tłuszczu. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D i in. Niezależny od utraty wagi wpływ liraglutydu na wrażliwość na insulinę u osób z otyłością i stanem przedcukrzycowym. Cukrzyca. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY i in. Agoniści receptora GLP-1 w leczeniu otyłości: rola jako obiecującego podejścia. Przedni endokrynol (Lozanna). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. Przegląd aktualnych strategii intensyfikacji leczenia pacjentów z rakiem prostaty. Nowotwory (Bazylea). 2023;15(23):5615.
47. Lee J., Giovannucci E., Jeon JY. Cukrzyca i śmiertelność u pacjentów z rakiem prostaty: metaanaliza. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D i in. Architektura szlaków receptora androgenowego wzmacniających działanie insulinotropowe glukagonopodobnego peptydu-1 w męskich komórkach b trzustki. Przedstawiciel komórkowy 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y i in. Eksendyna-4 zwiększa wrażliwość raka prostaty na enzalutamid poprzez celowanie w aktywację Akt. Prostata. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T i in. Aktywacja nadeksprymowanego receptora glukagonopodobnego peptydu-1 osłabia wzrost raka prostaty poprzez hamowanie progresji cyklu komórkowego. J. Diabetes Investig. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A i in. Wpływ leków przeciwcukrzycowych na raka prostaty. Nowotwory (Bazylea). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. Synergistyczne działanie przeciwnowotworowe liraglutydu, agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu-1, wraz z docetakselem na linię komórkową raka prostaty LNCaP. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z i in. Agoniści receptora GLP-1: poza ich działaniem na trzustkę. Przedni endokrynol (Lozanna). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T i in. Skojarzone leczenie eksendyną-4 i metforminą osłabia rozwój raka prostaty. PLoS Jeden. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R i in. Wpływ inhibitorów DPP4 na przeżycie pacjentów z rakiem prostaty, trzustki i piersi. Przedni Onkol. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Peptydaza dipeptydylowa w patofizjologii autoimmunologicznej. Adw. Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ i in. Ekspresja CD26 i CXCR4 w raku prostaty i jej związek z parametrami klinicznymi. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. Stowarzyszenie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 z ryzykiem przerzutów u pacjentów z cukrzycą typu 2 i rakiem piersi, prostaty lub układu trawiennego. J Powikłania cukrzycy. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS i in. Obniżenie poziomu peptydazy dipeptydylowej 4 przyspiesza progresję do raka prostaty opornego na kastrację. Rak Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. Peptydaza dipeptydylowa hamuje złośliwy fenotyp komórek raka prostaty poprzez blokowanie podstawowego szlaku sygnałowego czynnika wzrostu fibroblastów. Rak Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y i in. CD26/peptydaza dipeptydylowa IV reguluje przerzuty raka prostaty poprzez degradację SDF-1/CXCL12. Przerzuty Clin Exp. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Pojawiająca się rola IGF-1 w raku prostaty: obiecujący biomarker i cel terapeutyczny. Nowotwory (Bazylea) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M i in. Wieloośrodkowa retrospektywna analiza badająca wpływ inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 na przeżycie wolne od progresji u pacjentów z rakiem prostaty. Kureusz. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. Nowatorskie leczenie skojarzone cukrzycy typu 2: hamowanie DPP-4 + metformina. Zarządzanie ryzykiem zdrowotnym Vasc. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ i in. Skuteczność i bezpieczeństwo inhibitora dipeptydylopeptydazy-4, sitagliptyny, dodanego do trwającej terapii pioglitazonem u pacjentów z cukrzycą typu 2: 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J., Holst JJ. Związki sulfonylomocznika rozprzęgają zależność od glukozy od insulinotropowego działania peptydu glukagonopodobnego 1. Cukrzyca. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M i in. Dodanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 do pochodnych sulfonylomocznika i ryzyko hipoglikemii: przegląd systematyczny i metaanaliza. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Działania niepożądane agonistów receptora GLP-1. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K i in. Krócej działający agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 są powiązani ze zwiększonym rozwojem choroby refluksowej przełyku i jej powikłań u pacjentów z cukrzycą typu 2: retrospektywne, dopasowane badanie kohortowe na poziomie populacji. Jelito. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D i in. Zarządzanie żołądkowo-jelitowymi skutkami ubocznymi agonistów receptora GLP-1 w otyłości: zalecenia dotyczące praktyki klinicznej. Podyplomowe studia medyczne 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY i in. Agoniści receptora GLP-1 w cukrzycowej chorobie nerek: aktualne dowody i przyszłe kierunki. Praktyka nerek Res Clin. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H i in. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 i częstość występowania choroby zapalnej jelit wśród pacjentów z cukrzycą typu 2: populacyjne badanie kohortowe. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R., Bridgeman MB. Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w leczeniu cukrzycy. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 i ryzyko bólu stawów: przegląd systematyczny i metaanaliza. Cukrzyca Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. Pogorszenie niewydolności serca podczas stosowania inhibitorów DPP-4: mechanizmy patofizjologiczne, ryzyko kliniczne i potencjalny wpływ jednocześnie stosowanych leków przeciwcukrzycowych. Niewydolność serca JACC. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K i in. Inhibitory peptydazy dipeptydylowej-4 i ryzyko niewydolności serca w cukrzycy typu 2: przegląd systematyczny i metaanaliza badań randomizowanych i obserwacyjnych. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH i in. Przeciwutleniacze dietetyczne i rak prostaty: przegląd. Rak Nutr. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Rola tłuszczu w diecie na całej trajektorii raka prostaty. Składniki odżywcze. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V i in. Wapń, produkty mleczne i ryzyko wystąpienia i śmiertelnego raka prostaty: badanie diety i zdrowia NIH-AARP. Jestem J. Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Brunton S. Agoniści receptora GLP-1 a inhibitory DPP-4 w leczeniu cukrzycy typu 2: czy jedno podejście jest bardziej skuteczne lub preferowane od drugiego? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM i in. Agoniści receptora GLP-1 i zmniejszenie ryzyka kardiometabolicznego: potencjalne mechanizmy leżące u podstaw. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 pkt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM i in. Semaglutyd (agonista receptora GLP-1) stymuluje brązowienie podskórnych adipocytów tłuszczu oraz łagodzi stany zapalne i stres siateczki śródplazmatycznej w adipocytach tłuszczu trzewnego u otyłych myszy. Funkcja biochemii komórki. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Wpływ agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 na stężenia adiponektyny: metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Wpływ agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 na poziomy krążącej leptyny i rezystyny: metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. Biologia sercowo-naczyniowa peptydu glukagonopodobnego-1. Metab.komórka. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD i in. Wgląd w terapie oparte na inkretynach w leczeniu dyslipidemii cukrzycowej. Doradca ds. narkotyków Deliv ks. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. Farmakologia, fizjologia i mechanizmy działania inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4. Endokr ks. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1: korzyści sercowo-naczyniowe i mechanizmy działania. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ i in. Peptyd 1 podobny do glukagonu zapobiega glukolipotoksyczności komórek beta. Diabetologia . 2004;47(5):806-815.
Treści zawarte w tym artykule służą wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma na celu zastąpić profesjonalnej porady. Poleganie na informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko.
