Interakcje między mikroflorą jelitową a powszechnymi lekami sercowo-naczyniowymi
Farmacja USA. 2023;48(2):18-21.
STRESZCZENIE: Ludzki mikrobiom składa się z różnych bakterii, grzybów, pierwotniaków i wirusów, na które leki przyjmowane doustnie mogą wpływać lub na które mają wpływ. W szczególności mikroorganizmy w przewodzie pokarmowym mogą aktywować, inaktywować lub modyfikować leki doustne w toksyczne metabolity, co prowadzi do zmian w biodostępności leków, co może mieć wpływ na opiekę nad pacjentem. Farmakomikrobiomika, stosunkowo nowa nauka zajmująca się interakcjami między mikrobiomem a lekami stosowanymi w leczeniu chorób, może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia zmienności reakcji pacjentów na te leki. Niektóre drobnoustroje jelitowe specyficznie wpływają na farmakokinetykę wielu popularnych leków sercowo-naczyniowych. Badanie złożonego związku między mikrobiomem jelitowym a lekami sercowo-naczyniowymi będzie promować ścieżkę w kierunku większej personalizacji terapii lekowej, aby osiągnąć pozytywne wyniki zdrowotne dla wszystkich pacjentów.
Tak małe, że są niewidoczne gołym okiem, mikroorganizmy są obecne na prawie każdej części ludzkiego ciała, w tym w przewodzie pokarmowym, skórze i płucach. Te mikrobioty są często określane jako „niewidzialny narząd”, ponieważ są częściowo odpowiedzialne za trawienie, syntezę witamin, obronę przed patogenami i inne korzystne efekty. Zdrowa mikroflora — składająca się z większej liczby komórek mikrobiologicznych niż ludzkie ciało, które zamieszkuje — zawiera szeroką gamę różnorodnych bakterii, grzybów, pierwotniaków i wirusów, a jej skład jest kształtowany przez każdy aspekt życia, w tym geografię i dietę. 1 Chociaż wiedza na temat mikrobiomu, który obejmuje ludzki mikrobiom, sięga połowy lat osiemdziesiątych XIX wieku, systematyczne badania relacji mikrob-gospodarz przeprowadzono dopiero stosunkowo niedawno, po rozpowszechnieniu nowych technologii analizy genomu. Jeden z tych rozwijających się kierunków studiów, farmakomikrobiomika , bada interakcje między mikrobiomem danej osoby a lekami stosowanymi w leczeniu chorób. 1
Wykazano, że w szczególności mikrobiom jelitowy może wpływać lub być pod wpływem wielu powszechnie przepisywanych leków. 2 Leki podawane doustnie przemieszczają się wzdłuż przewodu pokarmowego, zanim dotrą do jelit, gdzie ostatecznie są wchłaniane do krążenia ogólnoustrojowego. Jak pokazano w RYSUNEK 1 , mikroorganizmy w przewodzie pokarmowym mogą aktywować, dezaktywować, a nawet modyfikować leki doustne w toksyczne metabolity, prowadząc do zmian w biodostępności leków, które mogą mieć wpływ na opiekę nad pacjentem. 3-8 Powszechnie stosowane leki wpływają również na obfitość i różnorodność mikrobiomu, w konsekwencji wpływając na trawienie, syntezę witamin i nie tylko.
Wiadomo, że mikrobiota wpływa na farmakokinetykę wielu popularnych leków sercowo-naczyniowych. Dieta zachodnia, która jest zazwyczaj bogata w przetworzoną żywność, zwykle zwiększa ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych u pacjenta; dodatkowo wiąże się bezpośrednio z dysbiozą, czyli zaburzeniem normalnej mikroflory jelitowej. 9 Ze względu na rozpowszechnienie zachodniej diety, dysbiozę i choroby sercowo-naczyniowe, leki sercowo-naczyniowe konsekwentnie należą do najczęściej wydawanych leków w Stanach Zjednoczonych. Dlatego znajomość farmakomikrobiomiki leków sercowo-naczyniowych może mieć kluczowe znaczenie dla zrozumienia zmienności reakcji pacjentów na te leki.
Amlodypina i Nifedypina
Amlodypina i nifedypina to blokery kanału wapniowego stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Reakcje utleniania mikroorganizmów jelitowych powodują biotransformację tych czynników w nieaktywne metabolity, które są następnie wydalane z kałem. 4 Chociaż wielu pacjentów osiągnie efekt terapeutyczny tych leków pomimo inaktywacji części dawki przez bakterie, ostatnie badania kliniczne zidentyfikowały pewne typowe sytuacje, które mogą mieć wpływ na ogólne podejście terapeutyczne dla tych leków.
W jednym badaniu Yoo i współpracownicy zbadali jednoczesne podawanie amlodypiny i ampicyliny, aby określić, w jaki sposób antybiotykoterapia wpływa na mikrobiom jelitowy i farmakokinetykę amlodypiny. Kiedy antybiotyki były podawane z amlodypiną, działanie biotransformacyjne mikrobiomu jelitowego było tłumione, a ogólnoustrojowa biodostępność amlodypiny wzrastała. 4 Szybkość i stopień wchłaniania amlodypiny były znacząco zwiększone podczas jednoczesnego podawania z ampicyliną, ponieważ mikrobiom jelitowy był zaburzony i prawdopodobieństwo dezaktywacji leku było mniejsze. Efekt ten utrzymywał się, gdy stosowano inne klasy antybiotyków, takie jak tetracykliny, makrolidy i cefalosporyny. 4 Chociaż trudno jest określić skalę i wpływ kliniczny tej interakcji, ważne może być monitorowanie pacjentów w celu upewnienia się, że nie wystąpią działania supraterapeutyczne, takie jak niedociśnienie, biorąc pod uwagę zwiększoną biodostępność amlodypiny podawanej jednocześnie z niektórymi antybiotykami.
Zhang i współpracownicy zbadali możliwy wpływ wysokości na niedotlenienie oraz różnorodność i aktywność drobnoustrojów jelitowych. 3 Wiedząc, że mikroflora jelitowa dezaktywuje nifedypinę, naukowcy symulowali środowisko o niskiej zawartości tlenu na dużych wysokościach i monitorowali liczbę obecnych mikroorganizmów, a także ich bioaktywność. Hipoksyczne środowisko spowodowało zmniejszenie liczby Enterobacteriaceae , Gram-ujemny pałeczka, która jest normalnym składnikiem mikrobiomu jelitowego i jednym z organizmów odpowiedzialnych za tę metaboliczną dezaktywację. 3 Naukowcy postawili hipotezę, że obecność mniejszej liczby tych organizmów może oznaczać wyższą biodostępność nifedypiny, co może mieć znaczący wpływ na podróżnych, którzy szybko przechodzą ze środowiska na małej wysokości na dużą. 3
diltiazem
Diltiazem jest niedihydropirydynowym blokerem kanału wapniowego, stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego i dusznicy bolesnej. Ten lek nasercowy jest metabolizowany w wątrobie zarówno przez CYP3A4, jak i CYP2D6 do dwóch aktywnych metabolitów, deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. 5 W ostatnich badaniach Zimmermann i współpracownicy zidentyfikowali bakterię w jelitach człowieka, która zawiera również enzymy metabolizujące diltiazem do tych dwóch aktywnych metabolitów. 5 mikroorganizm, Bacteroides thetaiotaomicron, mogą wykorzystywać te enzymy do deacetylacji niektórych cukrów w ramach normalnego procesu trawienia, co oznacza, że wpływ na diltiazem jest przypadkowy. 10 Nie wiadomo, w jakim stopniu mikrobiom jelitowy wpływa na działanie farmakologiczne diltiazemu na ciśnienie krwi lub częstość akcji serca, ale jasne jest, że na stężenie leku macierzystego w surowicy i jego mniej aktywnych metabolitów wpływa zdolność metaboliczna B thetaiotaomicron w jelicie, gdy ten organizm jest obecny. 10
Aspiryna
Chociaż wiele osób lubi codzienną filiżankę kawy, większość prawdopodobnie nie zdaje sobie sprawy z tego, jak kawa wpływa na mikrobiom jelitowy, szczególnie w odniesieniu do aspiryny. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Kim i współpracowników podawanie ekstraktu z ziaren kawy zmieniło bioróżnorodność bakterii jelitowych, prowadząc do wzrostu liczby Lactobacillaceae I Muribaculaceae mikroorganizmów w jelitach i spadek Proteobakterie , Helicobacteriaceae , I Bacteroidaceae stężenia. 6 Naukowcy ocenili również stężenie aspiryny we krwi myszy oraz dorosłych mężczyzn, którym podano kombinację ekstraktu z ziaren kawy i aspiryny. Bakterie jelitowe hydrolizują aspirynę do postaci zjonizowanej, która jest mniej podatna na wchłanianie w jelitach, ale ponieważ ekstrakt z ziaren kawy upośledza aktywność drobnoustrojów jelitowych, połączenie kawy z aspiryną spowodowało zwiększenie stężenia niezjonizowanego, wysoce biodostępnego leku (bezwzględny wzrost absorpcja była jednak bardzo mała). 6
Co ciekawe, oprócz zastosowań sercowo-naczyniowych, aspiryna może również wywierać działanie ochronne przed rakiem jelita grubego poprzez modulację flory jelitowej. Wyniki pilotażowego, randomizowanego, kontrolowanego badania Prizmenta i jego współpracowników na 50 pacjentach wykazały, że 6-tygodniowy kurs aspiryny był związany ze wzrostem liczby Akkermansia organizmów, które zostały powiązane z poprawą przeżywalności i przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych u pacjentów z rakiem jelita grubego. jedenaście Aspiryna zmniejszyła również stężenie Parabakteroidy I poszukiwany gatunków, które zazwyczaj są zwiększone u tych pacjentów. jedenaście
statyny
Wiadomo, że grupa statyn hamuje enzym syntetyzujący cholesterol reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, która jest obecna u ludzi i niektórych organizmów bakteryjnych, takich jak Enterococcus faecalis I Enterococcus faecium . Interakcje między statynami, metabolizmem kwasów żółciowych, syntezą cholesterolu i mikrobiomem jelitowym są dość złożone; dlatego były przedmiotem wielu ostatnich badań. Co ważne, niektóre gatunki mikroflory jelitowej (w tym dobrze przebadane szczepy probiotyczne, takie jak Lactobacillus I Bifidobakterie ) są istotnymi źródłami grupy enzymów znanych jako hydrolazy soli żółciowych (BSH). 12 Sole kwasów żółciowych są syntetyzowane z cholesterolu w wątrobie, a następnie metabolizowane przez mikrobiom jelitowy do różnych pochodnych soli żółciowych, które są następnie ponownie wchłaniane i dalej metabolizowane w wątrobie, dając początek dużej, różnorodnej puli złożonych soli żółciowych, które pomagają w trawienie i może chronić przed szkodliwymi organizmami, takimi jak Clostridium difficile . 12 Ponieważ stężenia cholesterolu LDL są odwrotnie skorelowane z krążącymi kwasami żółciowymi, wysunięto hipotezę, że obniżające poziom cholesterolu działanie statyn może być związane z aktywnością BSH zawierających bakterie, takich jak Lactobacillus . W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 127 uczestników leczenie probiotykiem Lactobacillus reuteri wykazano, że znacząco obniża stężenie cholesterolu LDL. 13
Wyjątkowo wśród statyn, lowastatyna jest prolekiem, który musi być metabolizowany przez mikrobiom jelitowy z zamkniętego pierścienia gamma-laktonu do postaci otwartego pierścienia beta-hydroksykwasu, aby był aktywny. 7 Yoo i współpracownicy badali upośledzenie bioaktywacji lowastatyny przez mikrobiom jelitowy u szczurów leczonych antybiotykami, którym podawano kilka różnych antybiotyków, w tym ampicylinę i mieszaninę antybiotyków o szerokim spektrum działania składającą się z cefadroksylu, oksytetracykliny i erytromycyny. 7 Stężenie czynnego metabolitu lowastatyny było o około 60% mniejsze u szczurów leczonych antybiotykami niż u szczurów kontrolnych, którym nie podawano antybiotyków. 7 Wyniki te sugerują, że antybiotyki mogą zmniejszać skuteczność lowastatyny poprzez zakłócanie bioaktywacji proleku przez mikrobiom jelitowy.
Rozważenie, w jaki sposób mikrobiom bezpośrednio wpływa na farmakokinetykę lowastatyny oraz w jaki sposób klasa statyn zmniejsza liczbę określonych gatunków bakterii, a tym samym moduluje enzymy biorące udział w metabolizmie kwasów żółciowych, sprawia, że oczywiste jest, że najpowszechniejsze leki obniżające poziom cholesterolu wpływają również na krytyczną mikroflorę jelitową pacjentów i ich zdrowie układu krążenia. 7.13 Należy kontynuować badanie złożonych zależności istniejących między mikrobiomem jelitowym a lekami sercowo-naczyniowymi, w tym terapiami obniżającymi poziom cholesterolu.
Digoksyna
Digoksyna jest glikozydem nasercowym stosowanym w leczeniu migotania przedsionków i niewydolności serca. W latach dwudziestych XX wieku naukowcy po raz pierwszy zauważyli, że niektóre osoby przyjmujące digoksynę wydalają nieaktywny metabolit dihydrodigoksynę, który powstaje w wyniku niefizjologicznej redukcji pierścienia laktonowego. 8 Niedawno badania zidentyfikowały pewien szczep bakterii jelitowych powolna jajecznica jako jedyne możliwe źródło tego procesu metabolicznego in vivo. 8.14 Szacuje się, że zjawisko to dotyczy około 10% pacjentów przyjmujących digoksynę, przy czym duża część dawki digoksyny podanej doustnie jest inaktywowana przez florę jelitową danej osoby. W badaniu przeprowadzonym przez Lindenbauma i współpracowników antybiotykoterapia hamowała ten proces dezaktywacji, powodując prawie dwukrotny wzrost stężenia digoksyny w surowicy. piętnaście
Oprócz określenia konkretnego szczepu i wolno odpowiedzialnego za ten proces metaboliczny, Haiser i współpracownicy odkryli, że dietetyczny aminokwas arginina zmniejsza inaktywację digoksyny. 8 Arginina jest niezbędna do wzrostu i wolno , aw modelach mysich suplementacja argininą wydawała się zwiększać wzrost organizmu, jednocześnie hamując jego metaboliczną dezaktywację digoksyny. 8 Naukowcy stwierdzili, że badania wpływu mikrobiomu jelitowego mogą pewnego dnia stanowić podstawę medycyny precyzyjnej poprzez kierowanie interwencjami dietetycznymi lub opartymi na suplementach ukierunkowanymi na modyfikacje flory jelitowej. 8
Warfaryna
Antykoagulant warfaryna jest antagonistą witaminy K dobrze znanym ze swojego wąskiego indeksu terapeutycznego i konieczności ścisłego monitorowania terapeutycznego. Organizmy, które są istotne u pacjentów przyjmujących warfarynę obejmują Escherichia coli I Shigella gatunków, z których oba wydają się odgrywać kluczową rolę w biosyntezie menachinonu lub witaminy K 2 . 16 Badania przeprowadzone przez Wanga i współpracowników wykazały dodatnią korelację między ilością witaminy K w kale a jej ilością Escherichia-Shigella w mikrobiomie jelitowym danej osoby. 2 Ponieważ większa liczba tych organizmów prowadzi do większej produkcji witaminy K, u tych pacjentów może wystąpić zmniejszona odpowiedź na leczenie warfaryną. I odwrotnie, obfitość drobnoustrojów jelitowych enterokoki było związane z niskim stężeniem witaminy K w kale i zwiększoną odpowiedzią na leczenie warfaryną. 2 Ponieważ niedostateczne lub przedawkowanie warfaryny może prowadzić do tragicznych skutków dla pacjentów, należy dalej badać wpływ zmienności mikrobiomu na syntezę witaminy K w celu oceny odpowiedzi poszczególnych pacjentów na leczenie warfaryną.
Amiodaron
Środek przeciwarytmiczny amiodaron jest często stosowany w leczeniu częstoskurczu komorowego i migotania komór; jednak ze względu na wąski indeks terapeutyczny tego leku, po nadmiernym narażeniu na amiodaron wystąpiła toksyczność narządowa. Matuskova i współpracownicy wykazali, że szczurom podawano probiotyk zawierający określony szczep E coli Nissle 1917 doświadczył stężenia amiodaronu w osoczu do 1,4 razy wyższego niż stężenie u szczurów kontrolnych otrzymujących sól fizjologiczną lub nieprobiotyczny szczep E coli . 17 Dokładna przyczyna zwiększonej biodostępności tego konkretnego organizmu nie została zidentyfikowana, ale prawdopodobne jest wyjaśnienie zwiększonego wchłaniania leku do krążenia ogólnoustrojowego. Teorie tego zwiększonego wchłaniania obejmują 1) spadek lokalnego pH, w którym pośredniczą mikroorganizmy, które jonizują i ułatwiają wchłanianie amiodaronu przez warstwę śluzówki oraz 2) wzrost ekspresji określonego transportera błony komórkowej, który pośredniczy w wychwytywaniu amiodaronu. 17 Podobnie jak w przypadku warfaryny, wąski indeks terapeutyczny i działania niepożądane amiodaronu powodują, że kluczowe znaczenie ma lepsze zrozumienie wpływu mikrobiomu na ten lek.
Wniosek
Każda osoba ma indywidualnie odrębny mikrobiom jelitowy, który może zostać zmieniony przez wiele rzeczy, takich jak dieta, środowisko i leki sercowo-naczyniowe. Staje się oczywiste, że powszechnie stosowane leki sercowo-naczyniowe wchodzą w interakcje z „niewidzialnym narządem” człowieka na wiele i nieprzewidywalnych sposobów. Przywołane tu badania opisują wczesne dowody na to, że mikrobiom pacjenta bezpośrednio wpływa na farmakokinetykę leków, podobnie jak leki zmieniają stężenia wielu typów mikroorganizmów przewodu pokarmowego człowieka. Badanie złożonego związku między mikrobiomem jelitowym a lekami sercowo-naczyniowymi będzie promować ścieżkę w kierunku większej personalizacji terapii lekowej, aby osiągnąć pozytywne wyniki zdrowotne dla wszystkich pacjentów.
BIBLIOGRAFIA
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. Human Microbiome Project, medycyna spersonalizowana i narodziny farmakomikrobiomiki. Curr Farmakogenomika Spersonalizowana Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X i in. Mikroorganizmy jelitowe, enterokoki I Escherichia-Shigella , wpływają na reakcje pacjentów po wymianie zastawki serca na antykoagulant warfarynę. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y i in. Niedotlenienie plateau osłabia aktywność metaboliczną flory jelitowej, zwiększając biodostępność nifedypiny. dostarczanie leków 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Wpływ doustnych antybiotyków na biodostępność amlodypiny: interakcja leków za pośrednictwem mikroflory jelitowej. J Nadciśnienie . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapowanie metabolizmu leków ludzkiego mikrobiomu przez bakterie jelitowe i ich geny. Natura. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Spożycie kawy zwiększa wchłanianie aspiryny u myszy poprzez modyfikację mikrobiomu jelitowego. Farmaceutyka. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV i in. Interakcje leków za pośrednictwem mikroflory jelitowej między lowastatyną a antybiotykami. Utylizacja Metab Leków. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mechanistyczny wgląd w inaktywację digoksyny przez powolna jajecznica poszerza naszą wiedzę na temat jego farmakokinetyki. Mikroby jelitowe . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Zachodnia interakcja dieta-mikrobiom-gospodarz i jej rola w chorobach metabolicznych. Składniki odżywcze. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW i in. Struktura mikrobiologicznego enzymu metabolizującego diltiazem w jelitach sugeruje możliwy tryb wiązania substratu. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC i in. Randomizowane badanie kliniczne: doustna dawka aspiryny 325 mg dziennie w porównaniu z placebo zmienia skład drobnoustrojów jelitowych i taksony bakteryjne związane z ryzykiem raka jelita grubego. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O’Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Hydrolazy soli żółciowych: strażnicy metabolizmu kwasów żółciowych i przesłuch gospodarz-mikrobiom w przewodzie pokarmowym. Patog PLoS. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Obniżanie poziomu cholesterolu i hamowanie wchłaniania steroli przez Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: randomizowana, kontrolowana próba. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Bakterie inaktywujące digoksynę: identyfikacja w ludzkiej florze jelitowej. Nauka. 1983;220(4594):325-327.
[ PubMed ] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. Inaktywacja digoksyny przez florę jelitową: odwrócenie przez antybiotykoterapię. N angielski J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Biosynteza menachinonu (witaminy K2): dowód na to, że Escherichia coli men D gen koduje zarówno aktywność syntazy kwasu 2-sukcynylo-6-hydroksy-2,4-cykloheksadieno-1-karboksylowego, jak i dekarboksylazy alfa-ketoglutaranu. Bakteriol J . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R, et al. Podawanie probiotyku może zmienić farmakokinetykę leku: wpływ E. coli Nissle 1917 na wchłanianie amiodaronu u szczurów. PLoS Jeden. 2014;9(2):e87150.
Treści zawarte w tym artykule służą wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma na celu zastąpienia profesjonalnej porady. Poleganie na jakichkolwiek informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko.
