Leki przeciwpsychotyczne na drażliwość u młodzieży autystycznej
Farmacja amerykańska. 2025;50(1):13-22.
STRESZCZENIE: Chociaż terapie rozwojowe i behawioralne są podstawową metodą leczenia zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), czasami stosuje się leki psychotropowe, w szczególności leki przeciwpsychotyczne, w celu opanowania współwystępujących schorzeń, takich jak drażliwość. Risperydon i arypiprazol, zatwierdzone przez FDA do leczenia drażliwości u młodzieży z ASD, wykazały skuteczność, co potwierdzają liczne recenzje i badania. Stosowanie leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji, takich jak haloperidol i loksapina, poza wskazaniami rejestracyjnymi, jest mniej powszechne ze względu na mniej korzystny profil działań niepożądanych tych leków; można je jednak rozważyć, gdy nowsze opcje nie są odpowiednie dla pacjenta. Skuteczne międzybranżowe leczenie psychotropowe u dzieci z ASD obejmuje staranny dobór i monitorowanie leków, edukację rodziny/opiekunów oraz strategie przestrzegania zaleceń. Zaangażowanie farmaceutów we wszystkich tych obszarach jest niezbędne.
Terapie rozwojowe i behawioralne to główne metody leczenia podstawowych zaburzeń komunikacji społecznej, interakcji i powtarzalnych zachowań u młodzieży z zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD). 1 Jeśli jednak interwencja behawioralna jest niewystarczająca, aby opanować znaczną drażliwość – zwłaszcza gdy istnieje ryzyko samookaleczenia – realną opcją jest farmakoterapia lekami przeciwpsychotycznymi. Obecnie nie istnieje lekarstwo na ASD, a leki stosuje się głównie w celu łagodzenia powiązanych objawów, ponieważ zdolność tych środków do łagodzenia podstawowych objawów pozostaje nieudowodniona. 2
Około połowie dzieci z ASD przepisuje się leki łagodzące współwystępujące objawy emocjonalne i behawioralne. W rezultacie stosowanie leków psychotropowych jest istotnie częstsze u dzieci z ASD (48,5%) niż u dzieci bez autyzmu (7,7%). 1 Leki przeciwpsychotyczne są drugą najczęściej przepisywaną klasą leków psychotropowych w leczeniu zachowań związanych z ASD (najczęściej stosowane są środki pobudzające stosowane w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej). W tym artykule zbadane zostanie zastosowanie leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji (typowych) i drugiej generacji (atypowych), przepisywanych na receptę i poza wskazaniami rejestracyjnymi, w leczeniu drażliwości u autystycznych dzieci i młodzieży.
Drażliwość
Termin rozregulowanie emocji opisuje sytuację, w której dana osoba ma trudności z kontrolowaniem intensywności i czasu trwania negatywnych emocji, takich jak strach, smutek i złość. U autystycznych dzieci i młodzieży te wewnętrzne zmagania często objawiają się zewnętrznie w postaci zachowań takich jak drażliwość, agresja, unikanie, napady złości i samookaleczenia, które mogą mieć znaczący wpływ na rodzinę i opiekunów dziecka. 2 Drażliwość, którą powszechnie obserwuje się jako wybuchy złości, frustracji i niepokoju (z agresją lub bez niej), jest często leczona u młodzieży autystycznej zarówno farmakologicznie, jak i niefarmakologicznie. 3 Leczenie zazwyczaj rozpoczyna się od zidentyfikowania potencjalnych czynników wyzwalających i wdrożenia interwencji behawioralnych i środowiskowych w celu zmniejszenia częstotliwości i intensywności epizodów. 4 Dodatkowe niefarmakologiczne strategie radzenia sobie z drażliwością, które mogą zastosować rodzice lub opiekunowie, obejmują przystosowanie się do dziecka; modyfikowanie środowiska; zapewnienie struktury, procedur i działań; nadzór i monitorowanie; radzenie sobie z niezgodnościami w codziennych zadaniach; zajęcie się problematycznym zachowaniem; radzenie sobie z cierpieniem; utrzymanie bezpieczeństwa; oraz analizowanie i planowanie. 4,5
Jeśli te strategie niefarmakologiczne okażą się niewystarczające i wyleczono inne powiązane schorzenia, kolejnym właściwym krokiem może być rozpoczęcie leczenia farmakologicznego. FDA zatwierdziła dwa atypowe leki przeciwpsychotyczne – risperidon (2006) i arypiprazol (2009) – do leczenia drażliwości, w tym napadów złości i zachowań agresywnych, u dzieci z ASD. 6.7 Doustny rysperydon jest zatwierdzony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 16 lat z zaburzeniami autystycznymi i działa na takie objawy, jak szybkie zmiany nastroju, agresja, napady złości i zamierzone samookaleczenia. 8 Podobnie doustny arypiprazol jest zatwierdzony do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z zaburzeniami autystycznymi. 9 Skuteczność tych leków potwierdzają przeglądy Cochrane i porównawczy przegląd skuteczności z 2017 r. przeprowadzony przez Agencję Badań i Jakości w Ochronie Zdrowia. 3
Leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi
Risperidon: Risperidon, silny antagonista dopaminy typu 2 (D 2 ) i serotoninę (5-HT 2A ) jest jednym z najintensywniej badanych leków stosowanych w leczeniu ASD. 4,6,10 Liczne badania, w tym randomizowane, kontrolowane badania, konsekwentnie wykazały skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję risperidonu w leczeniu drażliwości, agresji, nadpobudliwości i prawdopodobnie powtarzalnych zachowań u pacjentów z autyzmem. 6.10 U dzieci i młodzieży typowe dawki dobowe zależne od masy ciała mieszczą się w zakresie od 0,5 mg do 3 mg, a badania kliniczne wykazały skuteczne dawki od 5 mg do 7,5 mg/dobę ( TABELA 1 ). 3.8 Chociaż rysperydon skutecznie łagodzi objawy, jest on powiązany ze średnim przyrostem masy ciała o ponad 11 funtów i zwiększonym ryzykiem zespołu metabolicznego, głównie z powodu zwiększonego apetytu. 6 Inne częste działania niepożądane obejmują hiperprolaktynemię prowadzącą do schorzeń takich jak mlekotok i ginekomastia, przy czym sedacja występuje rzadziej. 10 Jednakże profil działań niepożądanych rysperydonu jest ogólnie uważany za akceptowalny u pacjentów z autyzmem, przy czym neurologiczne działania niepożądane występują stosunkowo rzadko, chociaż nadal mogą wystąpić ostre pozapiramidowe skutki uboczne (EPS). 6.10 Chociaż te działania niepożądane mogą występować częściej w przypadku rysperydonu niż w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji, ich częstość występowania jest znacznie mniejsza w porównaniu z odpowiednikami pierwszej generacji. 10 Wreszcie, istnieją słabe dowody na to, że terapie dodatkowe lubią N -acetylocysteina, memantyna, pioglitazon i agoniści receptorów alfa mogą nasilać pozytywne działanie rysperydonu w zakresie zmniejszania objawów behawioralnych w przypadku ASD, zwłaszcza u dzieci z rozregulowaniem pobudzenia. 4.10
Arypiprazol: Arypiprazol działa jako agonista, częściowy agonista lub antagonista D 2 receptorów, w zależności od szlaku nerwowego i aktywności dopaminy. 4.10 Ten unikalny mechanizm pozwala mu działać jako antagonista w obszarach hiperdopaminergicznych i jako agonista w obszarach hipodopaminergicznych. 6.10 Działa również jako częściowy agonista 5-HT 1A i 5-HT 2C receptory i antagonista przy 5-HT 2B receptory. 4,6,9 Liczne badania otwarte i kliniczne wykazały bezpieczeństwo, korzystną tolerancję i skuteczność arypiprazolu w leczeniu nadpobudliwości i drażliwości u dzieci i młodzieży z autyzmem w wieku od 6 do 17 lat. 6.10 Ustalenia te, poparte dowodami zarówno krótkoterminowymi, jak i długoterminowymi, zostały potwierdzone badaniami kontrolnymi i analizami wtórnymi potwierdzającymi trwałe korzyści leczenia arypiprazolem. 10 Średnia dawka arypiprazolu dla młodzieży autystycznej wynosi od 5 mg do 15 mg na dobę. 9 Częste działania niepożądane u dzieci i młodzieży obejmują zmęczenie, senność, problemy żołądkowo-jelitowe i przyrost masy ciała, który jest zwykle mniej wyraźny i rozwija się wolniej niż w przypadku rysperydonu i innych leków przeciwpsychotycznych. Często zgłaszanymi łagodnymi działaniami niepożądanymi są zwiększony apetyt, uspokojenie i pobudzenie, a EPS występuje stosunkowo rzadko. 10
Risperydon w porównaniu z arypiprazolem: Arypiprazol i rysperydon są równie skuteczne w leczeniu drażliwości, ale arypiprazol działa szybciej, podczas gdy rysperydon jest nieco skuteczniejszy i zwykle powoduje więcej skutków ubocznych. 6.10 Chociaż długoterminowy profil działań niepożądanych arypiprazolu jest podobny do profilu rysperydonu, nie zwiększa on znacząco stężenia prolaktyny w osoczu. Hiperprolaktynemia może prowadzić do ginekomastii i demineralizacji kości. 4 Stwierdzono, że zmiana na arypiprazol po odstawieniu rysperydonu ze względu na działania niepożądane jest skuteczna i dobrze tolerowana, zapewniając ulgę w takich problemach, jak zaburzenia snu w nocy, hiperprolaktynemia i nadmierny apetyt. 10 Stosowaniu rysperydonu i arypiprazolu powinny towarzyszyć jasno sformułowane cele oraz regularna ocena korzyści i skutków ubocznych, przy czym przed rozważeniem zastosowania leków psychotropowych należy ocenić leczenie behawioralne. 1.4 Skuteczna praktyka obejmuje monitorowanie odpowiedzi na lek z udziałem wielu informatorów, ponieważ dzieci z ASD są na ogół bardziej wrażliwe farmakologicznie i mają mniej przewidywalną reakcję. 1
Przepisywanie leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji poza etykietą
Poza rysperydonem i arypiprazolem, dane dotyczące skuteczności innych leków przeciwpsychotycznych w leczeniu drażliwości u dzieci i młodzieży z ASD są ograniczone. W przypadku większości leków dowody dotyczące ich skuteczności u pacjentów z autyzmem, zwłaszcza w populacjach pediatrycznych, są skąpe. Pomimo trwających badań nie udowodniono jednoznacznie, że żaden lek jest skuteczny w leczeniu podstawowych objawów ASD i wyzwań psychotropowych, prawdopodobnie dlatego, że zrozumienie neurobiologii otaczającej tę chorobę jest ograniczone. 3.7 Leki psychotropowe, w tym leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji, stosowane w leczeniu wielu podstawowych objawów ASD, są często stosowane poza wskazaniami rejestracyjnymi, jeśli zostanie to uznane za stosowne. Środki te łagodzą psychozę lub manię poprzez blokowanie D 2 receptorów, z haloperidolem i loksapiną wykorzystującymi ten mechanizm w celu zmniejszenia drażliwości i agresji u pacjentów z autyzmem. 7,11,12 Jednakże u pacjentów z ASD działanie leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji może zająć trochę czasu, a szybkie zwiększanie dawki może prowadzić do poważnych działań niepożądanych. 7 Rozpoczęcie stosowania małej dawki i jej stopniowe zwiększanie może pomóc zminimalizować częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych u większości dzieci. 10
Haloperidol: Haloperidol jest lekiem przeciwpsychotycznym pierwszej generacji o dużej mocy, badanym od lat 60. XX wieku u młodzieży z ASD. Chociaż nie jest specjalnie zatwierdzony przez FDA do leczenia autyzmu, jest zatwierdzony do leczenia niepsychotycznych zaburzeń zachowania u dzieci z wybuchową nadpobudliwością. 11 Liczne badania kliniczne wykazały, że haloperidol skutecznie zmniejsza nadpobudliwość, powtarzalne zachowania, wycofanie społeczne, agresję i wybuchy złości u dzieci i młodzieży z autyzmem. 6.10 Jest zatwierdzony dla pacjentów w wieku od 3 do 12 lat w dawce od 0,05 mg/kg do 0,075 mg/kg dziennie, w dawkach podzielonych. 11
Podstawową wadą haloperidolu jest jego profil skutków ubocznych, od łagodnych, takich jak suchość w ustach i uspokojenie, po ciężkie schorzenia, takie jak parkinsonizm, ostra dystonia i złośliwy zespół neuroleptyczny. 6 Wczesne badania haloperidolu u małych dzieci wykazały ryzyko opóźnień w ruchach, co doprowadziło do zawieszenia dalszych badań. 7 Haloperidol i inne leki psychotropowe były powszechnie przepisywane w leczeniu ASD aż do lat 90. XX wieku, ponieważ ich skuteczność kliniczna i stosunkowo łatwe do opanowania skutki uboczne przeważały nad brakiem dostępnych wówczas bezpieczniejszych alternatyw. 6.10 Nowsze badania pokazują, że haloperidol, ze względu na gorszy profil działań niepożądanych i zwiększoną częstość przerywania leczenia, jest mniej skuteczny niż leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji. W bezpośrednich porównaniach rysperydon okazał się skuteczniejszy od haloperidolu w leczeniu objawów behawioralnych, impulsywności, umiejętności językowych i interakcji społecznych u dzieci z ASD. 5.9
Loksapina: Ten lek przeciwpsychotyczny o średniej sile działania pierwszej generacji, opracowany w latach 80. XX wieku, miał naśladować działanie klozapiny, eliminując jednocześnie ryzyko agranulocytozy związanej ze strukturą molekularną klozapiny. 7.10 W badaniach mózgu, w małych dawkach od 5 do 10 mg/dobę, loksapina wydawała się podobna do atypowego leku przeciwpsychotycznego, ale nie powodowała przyrostu masy ciała ani metabolicznych skutków ubocznych powszechnie związanych z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. 7 Niektóre badania otwarte i opisy przypadków, w tym te dotyczące loksapiny, wykazały, że leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji skutecznie zmniejszają agresywność, wybuchy temperamentu, nadpobudliwość, powtarzalne zachowania, samookaleczenia i wycofanie społeczne. 7.10 W szczególności trzy otwarte badania, w których wzięło udział łącznie 22 dzieci i młodzieży z ASD, wykazały zmniejszenie drażliwości i zachowań problemowych po leczeniu loksapiną w małych dawkach. 10
Te wstępne badania sugerują, że loksapina może być obiecującą alternatywą dla rysperydonu i arypiprazolu u młodzieży z ASD, zwłaszcza gdy dwa ostatnie leki są przeciwwskazane, ale jej skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży muszą zostać potwierdzone w większych i bardziej rygorystycznych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach . Dzieci autystyczne są szczególnie podatne zarówno na ostre, jak i przewlekłe EPS, takie jak akatyzja, ostra dystonia, parkinsonizm i późne dyskinezy, które mogą wystąpić nawet w przypadku małych dawek lub długotrwałego stosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji. 7.10 Niemniej jednak leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji, takie jak loksapina, mogą potencjalnie przynieść korzyści niektórym dzieciom i młodzieży wykazującym zachowania agresywne lub drażliwe.
Rola farmaceuty w zespole multidyscyplinarnym
Młodzież z ASD często wymaga zespołu terapeutycznego obejmującego wiele systemów (medycznego, szkolnego, rodzinnego, społecznościowego i prawnego), w którym psychiatrzy i pediatrzy przepisują leki psychotropowe przy wsparciu współpracujących zespołów międzybranżowych w celu optymalizacji ich korzyści. 1 Do głównych elementów międzybranżowego leczenia psychotropowego należy dobór leków, edukacja rodzin i opiekunów, przestrzeganie zaleceń lekarskich oraz monitorowanie odpowiedzi farmakologicznej. TABELA 2 ).
Biorąc pod uwagę ograniczone możliwości leczenia drażliwości u młodzieży autystycznej, farmaceuci kliniczni mogą wspierać lekarzy przepisujących leki, optymalizując dobór leków i zapewniając ciągłą edukację na temat interakcji leków, uwzględniając złożone potrzeby medyczne tych pacjentów. 1 W przypadku dzieci z ASD niezwykle istotne jest dokładne przeanalizowanie ryzyka w stosunku do korzyści, omówienie zalet i wad, ocena chorób współistniejących i monitorowanie skutków ubocznych, ponieważ pacjenci ci często otrzymują wiele leków psychotropowych w porównaniu z rówieśnikami bez ASD. 1.4 Pacjenci autystyczni, szczególnie ci z deficytami przetwarzania sensorycznego lub sztywnością, mogą być bardziej wrażliwi na skutki uboczne leków psychotropowych i wykazywać różnorodne reakcje. 13 W związku z tym preferuje się stopniowe rozpoczynanie leczenia, aby zminimalizować działania niepożądane, które są bardziej prawdopodobne w przypadku agresywnych strategii dawkowania. 4.13
Farmaceuci odgrywają kluczową rolę w zapewnianiu przestrzegania zaleceń lekarskich, oferując wgląd w trendy dotyczące uzupełniania zapasów, ułatwiając wydawanie zatwierdzeń ubezpieczeniowych oraz zapewniając właściwą administrację i harmonogramy. Mogą także zalecić i ułatwić podawanie leków w szkole pacjentom mającym trudności z przestrzeganiem zaleceń. 1 W przypadku młodszych dzieci lub osób mających trudności z połykaniem tabletek lub kapsułek farmaceuci mogą zalecić alternatywne doustne postacie dawkowania. Rysperydon, arypiprazol i haloperidol są dostępne w postaci roztworów doustnych, a rysperydon i arypiprazol są również dostępne w postaci tabletek rozpadających się w jamie ustnej. Wycofano doustne solutaby, koncentraty i roztwory Loxapine, ale roztwory doustne można nabyć w aptekach. Wziewny preparat loksapiny (Adasuve) uzyskał zgodę FDA w 2012 roku; jednakże jest wskazany wyłącznie do doraźnego leczenia pobudzenia u dorosłych. 13
W przyszłości tablety cyfrowe mogą poprawić przestrzeganie zaleceń u pacjentów autystycznych, którzy będą w stanie połykać całe tabletki. Opracowano postać arypiprazolu stanowiącą połączenie leku i urządzenia składającego się z tabletki wyposażonej we wbudowany czujnik śledzący (Abilify MyCite); jednakże, podobnie jak w przypadku leku Adasuve, nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności tego systemu u pacjentów w wieku poniżej 21 lat. 14 Ogólnie rzecz biorąc, alternatywne doustne postacie dawkowania, inhalatory i innowacyjne postacie dawkowania, takie jak tabletki cyfrowe, stanowią postęp w kierunku lepszego przylegania, łatwości stosowania i podawania u młodzieży autystycznej.
Wniosek
Nie tylko drażliwość u młodzieży z ASD jest obciążająca, ale także zbyt agresywne zachowanie może prowadzić do samookaleczeń lub obrażeń innych osób. Chociaż leki przeciwpsychotyczne nie leczą podstawowych przyczyn podrażnienia u dzieci i młodzieży z ASD, mogą łagodzić drażliwość objawowo. Najwięcej dowodów na skuteczność leczenia drażliwości i agresji mają leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, rysperydon i arypiprazol, a oba leki zostały zatwierdzone do tego celu przez FDA. Arypiprazol i rysperydon są równie skuteczne w leczeniu drażliwości, ale arypiprazol działa szybciej i ma mniej skutków ubocznych, w tym mniejsze ryzyko hiperprolaktynemii, co czyni go dobrze tolerowaną alternatywą dla pacjentów, u których występują działania niepożądane rysperydonu. Leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji – mianowicie haloperidol i loksapina – należy stosować, gdy leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji są mniej pożądane. Dzieci z ASD często doświadczają polipragmazji, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i interakcji leków. Dlatego też farmaceuci kliniczni i lokalni odgrywają kluczową rolę w ulepszaniu opieki, doradzając w zakresie wyboru terapii, dawkowania, interakcji leków oraz przestrzegania zaleceń lekarskich, a także zapewniając ciągłe monitorowanie.
REFERENCJE
1. Hostutler CA, Shahidullah JD, Baum RA, Groves BK. Role międzybranżowe wspierające przepisywanie leków psychotropowych w przypadku ASD. W: McClain MB, Shahidullah JD, Mezher KR, wyd. Koordynacja międzybranżowej opieki nad dziećmi z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Cham, Szwajcaria: Springer; 2020:275-287.
2. Kale G, Addepalli V, Joshi S. Migawka z introspekcji zaburzeń ze spektrum autyzmu. Przedstawiciel Mol Biol 2024;51(1):610.
3. Lim JJ, Anagnostou E. Interwencje biomedyczne w leczeniu zaburzeń ze spektrum autyzmu. W: Eisenstat DD, Goldowitz D, Oberlander TF, Yager JY, wyd. Pediatria Neurorozwojowa. Cham, Szwajcaria: Springer; 2023:327-335.
4. Leki psychotropowe. W: Bennett M., Goodall E., Nugent J. Wybór skutecznego wsparcia dla osób ze spektrum autyzmu: przewodnik oparty na perspektywach akademickich i doświadczeniach życiowych. 1. wyd. Londyn, Anglia: Routledge; 2021:159-181.
5. O’Nions E, Happé F, Evers K i in. Jak rodzice radzą sobie z drażliwością, trudnym zachowaniem, nieprzestrzeganiem zaleceń i lękiem u dzieci z zaburzeniami ze spektrum autyzmu? Metasynteza. J. Zaburzenie rozwojowe autyzmu. 2018;48(4):1272-1286.
6. Persico AM, Ricciardello A, Cucinotta F. Psychofarmakologia zaburzeń ze spektrum autyzmu i zespołu Retta. Handb Clin Neurol. 2019;165:391-414.
7. Hellings J. Farmakoterapia w zaburzeniach ze spektrum autyzmu, w tym obiecujące starsze leki wymagające badań. Świat J. Psychiatria. 2023;13(6):262-277.
8. Informacje o produkcie Risperdal (risperidon). Titusville, New Jersey: Janssen Pharmaceuticals Inc; sierpień 2022.
9. Informacje o produkcie Abilify (arypiprazol). Rockville, Maryland: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; Czerwiec 2024.
10. Persico AM, Ricciardello A, Lamberti M i in. Psychofarmakologia dziecięca zaburzeń ze spektrum autyzmu: przegląd systematyczny - część I: przeszłość i teraźniejszość. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatria. 2021;110:110326.
11. Informacje o produkcie Haloperidol. Maple Grove, Minnesota: Upsher-Smith Laboratories, LLC; lipiec 2020.
12. Informacje o produkcie Loxitan (loksapina). Corona, Kalifornia: Watson Laboratories, Inc; luty 2017.
13. Informacje o produkcie Adasuve (loksapina). Mountain View, Kalifornia: Alexza Pharmaceuticals, Inc; styczeń 2022 r.
14. Informacje o produkcie Abilify MyCite (arypiprazol). Rockville, Maryland: Otsuka America Pharmaceutical, Inc; luty 2023.
Treści zawarte w tym artykule służą wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma na celu zastąpić profesjonalnej porady. Poleganie na informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko.
