Pojawiająca się rola GLP-1 RAS w chorobie Parkinsona

US Pharm . 2025; 50 (2): 16-20.

Streszczenie: Choroba Parkinsona (PD) jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które wynika z niedoboru dopaminy. W miarę postępu choroby pacjenci doświadczają objawów motorycznych, jak i niemotorycznych. Obecnie dostępne terapie są przydatne tylko do kontroli objawowej i zwykle tracą skuteczność w miarę upływu czasu; Jednak wyłaniające się dane zarówno przedklinicznych badań na zwierzętach, jak i badań klinicznych fazy II wykazują korzyści agonistów receptora peptyd-1 podobnego do glukagonu przy zatrzymaniu postępu PD. Ponadto trwają więcej badań fazy II i fazy III w celu dalszej oceny roli tych czynników w zarządzaniu chorobą.

Choroba Parkinsona (PD) jest stanem neurodegeneracyjnym, który jest przede wszystkim powiązany ze zwyrodnieniem neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej. Powoduje to niedobór dopaminy, co prowadzi do mimowolnych, niekontrolowanych ruchów, w tym drżenia, sztywności mięśni i trudności z równowagą i koordynacją. PD jest uważany za postępującą chorobę, ponieważ objawy pogarszają się z czasem. ^1.2 Prawie 1 milion osób w Stanach Zjednoczonych ma PD, z około 90 000 nowych przypadków zdiagnozowanych każdego roku. Chociaż typowy wiek diagnozy wynosi od 55 do 65 lat, każdy może być zagrożony rozwojem PD. Chociaż dokładna etiologia pozostaje niejasna, powszechnie uważa się, że PD wynika z kombinacji czynników genetycznych i środowiskowych. Dodatkowe czynniki przyczyniające się obejmują starzenie się i wybór stylu życia. ²

Ze względu na to, że PD jest głównie chorobą związaną z wyczerpaniem dopaminy, obecne terapie koncentrują się na refletowaniu, naśladowaniu lub zapobieganiu degradacji tego neuroprzekaźnika. Podejścia te zapewniają objawową ulgę pacjentom z PD poprzez łagodzenie mimowolnych ruchów. Jednak biorąc pod uwagę postępowy charakter PD, objawy mają tendencję do pogarszania się pomimo leczenia, a z czasem istniejące terapie zaczynają tracić skuteczność, nawet przy zwiększonych dawkach. Obiecujące wstępne dane sugerują, że agoniści receptora peptyd-1 peptyd-1 glukagonu (GLP-1 RA) mają neuroprotekcyjny działanie przeciwko PD, potencjalnie spowalniając postęp PD i pomagając pacjentom w utrzymaniu ich funkcji motorycznej.

Prezentacja kliniczna

Prezentacja kliniczna PD jest zwykle podzielona na dwie główne grupy: objawy ruchowe i objawy niemotoryczne. Tabela 1 Podaje przykłady dwóch różnych rodzajów objawów.

Najczęstszymi objawami obecnymi w PD są objawy ruchowe. W rzeczywistości diagnoza kliniczna PD wymaga obecności bradykinezji, któremu towarzyszy co najmniej jeden inny objaw motoryczny, taki jak drżenie spoczynkowe, sztywność mięśni lub niestabilność postawy. ²

Zasadniczo objawy ruchowe stopniowo pogarszają się z czasem. We wczesnych stadiach drżenie w jednym kończynie górnym w spoczynku, takie jak ruch z pigułkami, jest często głównym skargą. Pacjenci mogą również mieć problemy z uniesieniem się z krzesła, mówią cicho lub pisać w bardzo mały, ciasny sposób. W miarę postępu choroby wiele objawów motorycznych przesuwa się z wpływu jednej strony ciała na po obu stronach, chociaż jedna strona może pozostać poważniej. Niestabilność postawy, która występuje częściej w zaawansowanych stadiach PD, jest jednym z najtrudniejszych objawów, ponieważ znacznie zwiększa ryzyko upadku. Pacjenci mogą rozwinąć chód parkinsoniczny, charakteryzujący się postawą opartą na przyszłości i podejmując małe, ale szybkie kroki, co również zwiększa ryzyko upadku. ¹

Objawy inne niż motory to oddzielna kategoria objawów, które pacjenci z PD mogą doświadczać, które nie wpływają na ruch, ale nadal są negatywnie wpływowe. Obejmuje to pogorszenie zdrowia psychicznego, problemy z pamięcią, problemy sensoryczne i poczucie bólu. Ważne jest, aby dostawcy stale badali i oceniają objawy motoryczne i niemotoryczne, aby odpowiednio dostosować terapie. ²

Leczenie

Niestety, największym problemem związanym z obecną terapią jest to, że nie ma skutecznego leczenia spowolnienia lub zatrzymywania postępu choroby. ³ Różne leki, interwencje chirurgiczne, terapie i modyfikacje stylu życia mają na celu poprawę objawów motorycznych i niemotorycznych w celu zwiększenia jakości życia u pacjentów z PD. ¹ Leczenie należy rozpocząć, gdy choroba zaczyna zakłócać czynności codziennego życia, zatrudnienia lub jakości życia. ²

Levodopa pozostaje podstawą leczenia PD i jest określany jako złoty standard. Zapewnia najskuteczniejsze objawowe leczenie PD i może być stosowane jako monoterapia lub w połączeniu z innymi środkami. Levodopa oferuje znaczące korzyści w zakresie funkcji motorycznej, niezależności, jakości życia i życia; Jednak jego efekty terapeutyczne ostatecznie się znikają, a nawet mogą powodować powikłania motoryczne, takie jak fluktuacje i dyskinez. ⁴ Aby dalej kontrolować PD, można zainicjować terapie dodatkowe, w tym agoniści dopaminy (DAS), inhibitory oksydazy monoaminy B (MAO-B), katechol- . -Metylotransferaza (COMT) i amantadyna. ²

DA obejmują dwa typy, Ergot i Nonergoot, a te działają poprzez stymulowanie receptorów dopaminy. Nonergoot DAS obejmuje apomorfinę, pramipeksol, ropinirolu i rotigotynę. Są skuteczne jako monoterapia u młodszych pacjentów i osób z łagodnym do umiarkowanym PD. Można je również wykorzystać jako dodatek do lewodopy, aby skrócić czas „wyłączenia” u pacjentów z powikłaniami motorycznymi. ² Środki te są przydatne w stosunku do dyskinez, dystonii i fluktuacji motorycznych, ale mają większe ryzyko niezmotorycznych skutków ubocznych, takich jak senność, niedociśnienie postawy, obrzęk obwodowy i problemy neuropsychiatryczne w porównaniu z lewodopą. ³ DAS należy stosować zachowawczo u starszych pacjentów lub pacjentów z problemami poznawczymi lub demencją, ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju nie do zaakceptowanych działań niepożądanych. ²

Ergot Das obejmuje kabergolinę, bromokryptynę i pergolid. Są jak DAS nonergoot, ponieważ pomagają w dyskinezie i fluktuacjach motorycznych, ale ich stosowanie jest ograniczone ze względu na działania niepożądane serca, w tym zwłóknienie i restrykcyjne zmiany zastawki serca. ³

Inhibitory COMT, takie jak entakapon, opikapon i inhibitory MAO-B, takie jak selegilina, rasagilina i safinamid, działają poprzez zwiększenie czasu działania Levodopy z hamowaniem ich odpowiednich enzymów. ³ Są to przydatne terapie dodatkowe, aby osłabić fluktuacje ruchowe u pacjentów leczonych karbidopa/lewodopa. ²

Amantadyna jest lekiem o niepewnym mechanizmie dopaminergicznym, który służy jako alternatywa dla lewodopy u młodszych pacjentów z widocznym drżeniem i ryzykiem dyskinezy. Ustalono, że jest to prawdopodobnie przydatne w leczeniu objawów motorycznych. Jest to przydatne w leczeniu dyskinez, chociaż wykazano, że jest nieskuteczny w leczeniu fluktuacji motorycznych. ³ Amantadyna jest najczęściej stosowana wspomaganie do zarządzania dyskinezą indukowaną przez Lewodopę i u pacjentów doświadczających epizodów „off”. ²

Inne leki, które można zastosować w PD, to leki przeciwcholinergiczne. Benztropina i triheksyfenidyl są uważane za skuteczne przeciwko drżeniem, a czasem objawom dystonicznym; Jednak ich zastosowanie jest ograniczone ze względu na rozwój nie do zaakceptowanych działań niepożądanych antycholinergicznych, w tym zamieszania, senności, upośledzenia pamięci, suchości w ustach, zaparciach i zmian wizualnych. Należy unikać leków antycholinergicznych u pacjentów z starszymi, pacjentami z istniejącymi wadami poznawczymi i pacjentów z dysfagią. ²

T2DM i PD

Cukrzyca typu 2 (T2DM) została zidentyfikowana jako znaczący czynnik ryzyka rozwoju PD. Niedawna metaanaliza ujawniła, że ​​pacjenci z T2DM mają o 34% wyższe ryzyko rozwoju PD w porównaniu z pacjentami z niediagningu. ⁵ Uważa się, że insulinooporność jest kluczowym mechanizmem podstawowym, który łączy te dwie choroby. Insulina odgrywa główną rolę w utrzymywaniu homeostazy mózgu i regulacji jej funkcji fizjologicznych. Dlatego uważa się, że oporność na insulinę mózgu przyczynia się do procesów neuropatologicznych zaangażowanych w PD. Obecność oporności na insulinę powiązano z dysfunkcją mitochondriów, nadmierną wytwarzaniem reaktywnych form tlenu i zwiększoną agregacją a-synukleiny. ⁶ Ponadto oporność na insulinę może prowadzić do zwyrodnienia dopaminy i zakłócić metabolizm glukozy w kilku obszarach mózgu, co dodatkowo pogarsza postęp PD. ⁷

GLP-1 RAS i PD

RA GLP-1 są tradycyjnie stosowane w leczeniu T2DM. Ostatnio ich stosowanie rozszerzyło się na szersze wskazania ze względu na ich sprawdzone korzyści w różnych stanach, w tym choroby sercowo -naczyniowe, choroby nerek i otyłości. Obecnie wydaje się, że istnieją dane wspomagające, że RA GLP-1 mogą mieć korzystne wyniki w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak PD. Oprócz poprawy oporności na insulinę, hipotezowy mechanizm postępu PD, badań in vitro i in vivo wykazał, że RA GLP-1 mogą hamować wiele szlaków obecnych w patogenezie PD. ⁷ Te ścieżki są pokazane w Rysunek 1 . Oprócz badań na zwierzętach istnieją dane kliniczne, które potwierdzają właściwości neuroprotekcyjne Ras GLP-1. Jedno badanie kohortowe wykazało, że pacjenci z cukrzycą stosującymi RA GLP-1 mieli mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju PD w porównaniu z pacjentami stosującymi inne doustne leki obniżające poziom glukozy. ⁸ Ponadto niewielka liczba badań na zwierzętach i klinicznych podkreśliła korzyści z poszczególnych RA GLP-1, w tym egzenatydu i lixisenatide. ⁷

GLP-1 RA Studies Animal

Przedkliniczne badania na zwierzętach sugerują, że RA GLP-1 mogą potencjalnie zwiększyć autofagię, chronić przed stresem mitochondrialnym, zwiększenie produkcji dopaminy, zmniejszenie utraty neuronów i końcowej odnerwienia oraz poprawy funkcji motorycznych. Niektóre nowatorskie RA GLP-1, takie jak PT302 i PT320, zawierają dane wykazujące, że mogą zmniejszyć dyskinez indukowaną lewodopą i zwyrodnienie dopaminergiczne, co sugeruje potencjał synergistycznej terapii lewodopą. Badania sugerują również, że semaglutyd, lixisenatide i liraglutyd mogą być bardziej korzystne w porównaniu z egzenatydem, szczególnie w przywracaniu syntezy dopaminy i zapobieganiu degeneracji dopaminergicznej. ⁷

Exenatide i Pd

Exenatide to pierwszy GLP-1 RA, który został zatwierdzony przez FDA. Pochodzi z Exendin-4, znaleziony w ślinie potwora Gila. ⁹ Jego potencjalna rola w PD została odkryta po badaniach na zwierzętach wykazało, że egzenatyd przekroczył barierę krew-mózg w modelach gryzoni i wywierał działanie neuroprotekcyjne. ¹⁰ Istnieją dwa badania kliniczne, które oceniały skuteczność egzenatydu w opóźnianiu postępu PD.

Pierwszym badaniem klinicznym było randomizowane badanie eksploracyjne, jednopasmowe, które oceniało rolę egzenatydu u 44 uczestników w leczeniu dopaminergicznym z efektami zużycia. Spośród nich 20 przydzielono do otrzymania 5 mcg podskórnego egzenatydu dwa razy dziennie przez 1 miesiąc, a następnie 10 mcg dwa razy dziennie przez 11 miesięcy, a 24 umieszczono w grupie kontrolnej. Głównym punktem końcowym była zmiana od wartości wyjściowej w skali oceny choroby Parkinsona (MDS-UPDRS) zjednoczyła się Skala Ocena Choroby Parkinsona (MDS-UPDRS). Część 3 MDS-UPDRS, 132-punktowa skala, mierzy upośledzenie motoryczne Parkinsonian, z wyższymi wynikami wskazującymi na pogorszenie funkcji. Po 12 miesiącach pacjenci otrzymujący egzenatyd mieli średnią poprawę o 2,7 punktu, podczas gdy grupa kontrolna miała średni spadek o 2,2 punktu, co wskazuje na statystycznie istotną różnicę 4,9 punktów (95% CI, 0,3-9,4; P = .037). Po 2-miesięcznej fazie wymytania, w której odbyła się terapia egzenatydu, korzyści motoryczne były utrzymywane podczas obserwacji; Zauważono jednak, że nie miał znaczącego wpływu na inne aspekty PD, takie jak objawy niemotoryczne lub jakość życia. ¹⁰

Drugim badaniem klinicznym było randomizowane, podwójnie ślepe badanie oceniające korzyści wynikające z egzenatydu u 60 uczestników. W takim przypadku 31 uczestników zostało przydzielonych do otrzymania 2 mg podskórnego egzenatydu raz w tygodniu, podczas gdy 29 uczestników zostało przydzielonych do grupy kontrolnej. Zastosowano podobną metodę do pierwszego badania, w którym pacjenci byli na terapii przez 48 tygodni, a następnie 12-tygodniowy okres wymywania. Podstawowym rezultatem była zmiana wyników części 3 MDS-UPDRS. Wyniki wykazały, że pacjenci otrzymujący egzenatyd doświadczyli pozytywnego efektu. W szczególności pacjenci z egzenatydu mieli średnią poprawę 2,3 punktów w ciągu 48 tygodni, podczas gdy grupa kontrolna miała średni spadek o 1,7 punktu, z różnicą –4,3 punktu (95% CI, –7,1 do –1,6; P = .0026). Korzyści z terapii egzenatydowej zostały zachowane po 12-tygodniowym okresie wymytania, w którym pacjenci z egzenatydem mieli znaczące zatrzymanie funkcji motorycznej w porównaniu z grupą kontrolną. Efekty niepożądane typowe dla RA GLP-1 wystąpiły przy podobnych częstotliwościach w tym badaniu, jak wcześniej podano w badaniach pacjentów z cukrzycą. ¹¹

Oba badania pomogły podkreślić, że pacjenci z exenatide utrzymywali funkcję motoryczną, podczas gdy grupa kontrolna miała pogarszające się funkcje motoryczne w ciągu około 1 roku, co wskazuje, że egzenatyd ma pewne korzyści w opóźnianiu postępu PD.

Lixisenatide i Pd

Lixisenatide to kolejny GLP-1 RA wskazany do leczenia T2DM. Istnieje tylko jedno badanie kliniczne dla lixisenatidu w PD, oceniając jego skuteczność w spowolnieniu postępu niepełnosprawności ruchowej u pacjentów z wczesnym stadium przez 12 miesięcy, a następnie 2-miesięczny okres wymywania. Badanie było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem, w którym przeanalizowano 156 pacjentów leczonych terapią dopaminergiczną. Badanie to obejmowało 78 pacjentów, którzy otrzymali 10 mcg podskórnego lixisenatidu raz dziennie przez 14 dni, a następnie 20 mcg raz na dobę przez resztę 12-miesięcznego okresu oraz 78 pacjentów, którzy otrzymali placebo. Wyniki wykazały, że liksisenatyd nie powodował znaczących zmian w wyniku MDS-UPDRS. Natomiast w grupie placebo wyniki wzrosły o około 3 punkty. Odkrycie to sugeruje, że lixisenatide oferuje pewne korzyści neuroprotekcyjne, ponieważ wyniki MDS-UPDRS pozostały stabilne w porównaniu z pogarszającymi się wynikami w grupie placebo; Jednak zastosowanie lixisenatydu było związane z bardziej przewodnicznymi skutkami niepożądanymi. Ponadto badanie nie było w stanie potwierdzić poprawy objawów niemotorycznych z lixisenatide. Jednym z ograniczeń dotyczących tego badania było to, że dotyczyło ono uczestników wczesnych stadiów PD, więc chociaż dane sugerują, że liksisenatyd może opóźniać postęp choroby, zastosowania są ograniczone do pacjentów na wczesnym etapie. ¹²

Rola farmaceuty

Farmaceuci mogą odgrywać ważną rolę w edukacji pacjentów z PD w zakresie roli obecnych terapii w leczeniu objawów motorycznych i niemotorycznych, a także pomaganie w wykrywaniu lub leczeniu skutków ubocznych terapii PD, takich jak dyskinez indukowanej lewodopą. Mogą również doradzać różnym leczeniu niefarmakologicznym, które mogą przynieść korzyści pacjentom z PD, w tym ćwiczenia w celu poprawy równowagi, elastyczności i koordynacji motorycznej. ¹³

Chociaż dowody sugerują, że RA GLP-1 mogą mieć właściwości neuroprotekcyjne i progresję choroby opóźnienia, było to oparte na kilku małych badaniach fazy II. Większe badanie fazy III z udziałem setek lub tysięcy pacjentów byłoby idealne do potwierdzenia tych korzyści. W szczególności kilka trwających badań klinicznych fazy II i fazy III bada wpływ egzenatydu, Exendin-4, semaglutydu i dwóch nowatorskich leków-Pt320 i Nly01-w postępie PD. ⁷ Farmaceuci powinni być sumienni, aby być na bieżąco z pojawiającymi się korzyściami RA GLP-1, szczególnie w nowych wskazaniach, takich jak PD, i podążają za wydaniami nowych danych klinicznych, które bardziej pewnie podkreślają rolę RA GLP-1 w PD. Tymczasem mogą również podnieść świadomość istniejących danych klinicznych z małych badań, pomagając pacjentom z PD w głębszym zrozumieniu przyszłych dostępnych terapii.

Wniosek

Postępujący neurodegeneracyjny charakter PD jest jednym z najtrudniejszych aspektów zarządzania PD. Podczas gdy obecne terapie są często skuteczne podczas inicjacji, zwykle tracą skuteczność w miarę upływu czasu i zapewniają kontrolę objawów tylko bez rozwiązania postępującego charakteru choroby. RA GLP-1, takie jak egzenatyd i lixisenatide, wykazały korzyści w rozwiązywaniu patologii PD w badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych fazy II, zatrzymaniu postępu i opóźnianiu pogorszenia objawów. Byłaby to unikalna funkcja, która, jeśli zostanie potwierdzona w badaniach fazy III, może mieć znaczący wpływ na leczenie kliniczne PD. Farmaceuci powinni być na bieżąco z wyłaniającymi się danymi badań klinicznych, aby edukować pacjentów na temat potencjalnej roli RA GLP-1 w PD i przedstawić zalecenia dla świadczeniodawców w celu zwiększenia opieki nad pacjentem.

Odniesienia

1. National Institute of Aging. Choroba Parkinsona: przyczyny, objawy i leczenie. www.nia.nih.gov/health/parkinsons-disease/parkinsons-disease-causes-symptoms-and-treatments. Accessed September 15, 2024.
2. Koch JM, Dashtipour K, Chen JJ. Choroba Parkinsona. W: Dipiro JT, Yee GC, Haines ST i in., Eds. Farmakoterapia Dipiro: podejście patofizjologiczne . 12. edycja. Nowy Jork, NY: McGraw-Hill; 2023.
3. Fox SH, Katzenschlager R, Lim Sy i in. Międzynarodowe przegląd medycyny oparte na dowodach Parkinsona i Towarzystwa Ruchu Dowody: Aktualizacja leczenia objawów ruchowych choroby Parkinsona. Mov Disord. 2018; 33 (8): 1248-1266.
4. Olanow C, Schapira AV. Choroba Parkinsona. W: Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, i in., red. Zasady medycyny wewnętrznej Harrisona . 21 ed. Nowy Jork, NY: McGraw-Hill Education; 2022.
5. Komici K, Femminella GD, Bencivenga L, i in. Diabetes Mellitus i choroba Parkinsona: systematyczny przegląd i metaanalizy. J Parkinson Dis. 2021; 11 (4): 1585-1596.
6. Ruiz-Pozo VA, Tamayo-Trujillo R, Cadena-Ullauri S, i in. Mechanizmy molekularne związku między opornością na insulinę a patogenezą choroby Parkinsona. Składniki odżywcze. 2023; 15 (16): 3585.
7. Kalinderi K, Papaliagkas V, Fidani L. GLP-1 Agoniści receptora: nowe leczenie choroby Parkinsona. Int j mol sci. 2024; 25 (7): 3812.
8. Brauer R, Wei L, Ma T, i in. Leki na cukrzycę i ryzyko choroby Parkinsona: badanie kohortowe pacjentów z cukrzycą. Mózg. 2020; 143 (10): 3067-3076.
9. Triplitt C, Chiquette E. Exenatide: Od potwora Gila do apteki. J Am Pharm Assoc . 2006; 46 (1): 44-55.
10. Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, i in. Exenatide i leczenie pacjentów z chorobą Parkinsona. J Clin Invest. 2013; 123 (6): 2730-2736.
11. Athauda D, MacLagan K, Skene SS i in. Exenatide raz co tydzień w porównaniu z placebo w chorobie Parkinsona: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. Lancet. 2017; 390 (10103): 1664-1675.
12. Meissner WG, Remy P, Giordana C, i in. Badanie lixisenatydu we wczesnej chorobie Parkinsona. N Engl J z. 2024;
13. Fundacja Parkinsona. Ćwiczenia. www.parkinson.org/living-with-parkinsons/treatment/exercise. Accessed September 15, 2024.

Treść zawarta w tym artykule służy wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma być zastępcą profesjonalnej porady. Poleganie na wszelkich informacjach podanych w tym artykule jest wyłącznie na własne ryzyko.