Badanie korzyści sercowo-naczyniowych inhibitorów SGLT2
Farmacja USA . 2022;47(11):17-22.
ABSTRAKCYJNY: Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) celują w kanalik proksymalny, w którym znajduje się receptor SGLT2. Blokując receptor, glukoza jest wypychana z organizmu przez mocz i nie może już ponownie wchłonąć się do organizmu. U pacjentów z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową lub niewydolnością serca inhibitory SGLT2 okazały się skuteczne w zmniejszaniu ogólnej chorobowości i śmiertelności. Chociaż bezpośredni mechanizm działania inhibitorów SGLT2 w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych jest nieznany, dane wskazują na korzyści. Inhibitory SGLT2 zostały pierwotnie zatwierdzone do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2; jednak niektóre są obecnie zatwierdzone w celu zmniejszenia ryzyka schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji. Najczęstsze działania niepożądane to kandydoza sromu i pochwy u kobiet oraz infekcje dróg moczowych.
W ciągu ostatnich kilku lat obserwuje się wzrost stosowania inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy. Inhibitory SGLT2 zostały pierwotnie zatwierdzone do kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. 1 Aktualne inhibitory SGLT2 na rynku są wyświetlane w TABELA 1 , a korzyści z terapii podsumowano w TABELA 2 . 2-6 Mechanizm działania inhibitorów SGLT2 polega na blokowaniu receptora SGLT2 w kanaliku proksymalnym, aby zapobiec ponownemu wchłanianiu glukozy do organizmu. W związku z tym glukoza jest wydalana z moczem. 7 Ze względu na to, że glukoza jest wystarczająco mała, aby przejść przez kłębuszki nerkowe, będzie normalnie wydalana z moczem, jeśli nie zostanie ponownie wchłonięta przez komórki w ścianie kanalików. System ten zaczyna się rozpadać u osób, które mają podwyższony poziom glukozy we krwi, co powoduje cukromocz.
Szczegóły dotyczące sposobu, w jaki komórki nerki ponownie wchłaniają glukozę, odkryto w latach 80. XX wieku dzięki identyfikacji różnic w transporcie glukozy w kanalikach nerkowych szczura. Naukowcy zidentyfikowali gen białka transportującego glukozę w jelitach, który należał do SGLT. Białko jelitowe nazwano SGLT1, a po odkryciu drugiego, blisko spokrewnionego białka, nazwano je SGLT2. SGLT2 znajduje się wcześnie w kanaliku i jest transporterem glukozy o dużej pojemności (90%) w porównaniu z SGLT1, który znajduje się później w kanaliku i jest transporterem o małej pojemności (10%). 7 Badania ostatnich kilku lat zaczęły przyglądać się im w kontekście innych stanów chorobowych, takich jak przewlekła choroba nerek (CKD), niewydolność serca (HF) i miażdżycowa choroba układu krążenia (ASCVD). Niedawne wyniki dotyczące zarówno korzyści sercowo-naczyniowych, jak i korzyści dla nerek wykazały pozytywne skutki stosowania inhibitorów SGLT2. Obecnie na rynku dostępne są cztery leki jako markowe produkty: dapagliflozyna (Farxiga), kanagliflozyna (Invokana), empagliflozyna (Jardiance) i ertugliflozyna (Steglatro). Pierwszym inhibitorem SGLT2 zatwierdzonym przez FDA była Invokana w marcu 2013 r. 7 Ostatnie badania wykazały możliwe mechanizmy korzystne dla układu sercowo-naczyniowego i obejmują wczesną natriurezę prowadzącą do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia hematokrytu i obniżenia ciśnienia krwi, a także poprawy ogólnej funkcji naczyń.
Działania niepożądane, które wystąpiły w związku ze stosowaniem inhibitorów SGLT2, obejmują kandydozę sromu i pochwy u 10% do 15% kobiet, częste infekcje dróg moczowych (ZUM) u około 8% wszystkich pacjentek, amputacje kończyn dolnych u około 2,7% pacjentek oraz zwiększone ryzyko złamań u 1,5% pacjentów przyjmujących kanagliflozynę. 8-11 Monitorowane parametry obejmują czynność nerek (wyjściową i okresowo przez cały czas), ciśnienie krwi, stan nawodnienia (elektrolity, hematokryt), indeksy glikemiczne (A1C, glikemia) oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe cukrzycowej kwasicy ketonowej (nudności, wymioty, złe samopoczucie).
Przeprowadzono znaczną liczbę badań w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności inhibitorów SGLT2. Nowsze dowody potwierdzające stosowanie inhibitorów SGLT2 u osób z cukrzycą i bez cukrzycy obejmują badania DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved i EMPEROR-Reduced. 12-14
ZESTAWIENIA CZASU 58
W badaniu DECLARE-TIMI 58 z 2021 r. oceniano korzyści sercowo-naczyniowe, nerkowe i metaboliczne dapagliflozyny w porównaniu z placebo. 12 Zostało ono podzielone na różne kohorty, w tym kohortę pierwotnej prewencji sercowo-naczyniowej, oceniającą potencjalne korzyści pacjentów z ASCVD lub prewencję pierwotną u pacjentów wysokiego ryzyka z wieloma czynnikami ryzyka (MRF). Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczył nasilenia zdarzeń, w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych/nadciśnieniowej HF (CVD/HHF), jak również poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym CVD, zawał mięśnia sercowego i udar niedokrwienny). U pacjentów z MRF leczonych dapagliflozyną zaobserwowano zmniejszenie ryzyka CVD/HHF i nie różniło się to od pacjentów z ASCVD. Oznacza to, że wśród pacjentów przyjmujących dapagliflozynę wystąpił wzrost proaktywnych zachowań sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi dapagliflozyny.
DAPA-HF
DAPA-HF było badaniem III fazy kontrolowanym placebo, w którym 4744 pacjentów z HF klasy II, III lub IV według New York Heart Association i frakcją wyrzutową 40% losowo przydzielono do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę (2372 pacjentów). lub placebo (2371 pacjentów). 13 Pierwszorzędowym wynikiem było połączenie pogorszenia HF lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, które wystąpiło u 16,3% pacjentów w grupie dapagliflozyny i 21,2% w grupie placebo ( P <0,001). Drugorzędowe wyniki obejmowały hospitalizację z powodu HF lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, połączenie pogarszającej się czynności nerek (utrzymujący się spadek eGFR o ≥50%, schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z powodu nerek) oraz zgon z dowolnej przyczyny. Hospitalizacja z powodu HF wynosiła 9,7% w grupie dapagliflozyny w porównaniu z 13,4% w grupie placebo. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 9,6% pacjentów otrzymujących dapagliflozynę i 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. Łącznie 11,6% pacjentów w grupie dapagliflozyny i 13,9% w grupie placebo zmarło z jakiejkolwiek przyczyny (współczynnik ryzyka [HR] 0,83; 95% CI, 0,71-0,97). Podsumowując, pacjenci przyjmujący dapagliflozynę uzyskali lepsze wyniki w każdej kategorii wyników.
EMPEROR-zachowany
Badanie EMPEROR-Preserved było badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym losowo przydzielono 5988 pacjentów z HF klasy II-IV i frakcją wyrzutową powyżej 40% do grupy otrzymującej 10 mg empagliflozyny raz na dobę lub placebo. 14 Badanie to przeprowadzono w celu oceny wpływu empagliflozyny hamującej SGLT2 na wyniki HF u pacjentów z HF z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony orzeczony zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu HF. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 13,8% w grupie otrzymującej empagliflozynę i u 17,1% w grupie otrzymującej placebo ( P <0,001). Hospitalizacja z powodu HF wystąpiła u 8,6% w grupie otrzymującej empagliflozynę i 11,8% w grupie otrzymującej placebo. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 7,3% w grupie empagliflozyny i u 8,2% w grupie placebo. Liczba hospitalizacji z powodu HF była mniejsza w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo ( P <0,001). Hamowanie SGLT2 za pomocą empagliflozyny zmniejszyło względne ryzyko złożonego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu HF o 21%.
EMPEROR-zredukowany
Badanie EMPEROR-Reduced było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano pacjentów w wieku powyżej 18 lat z przewlekłą HF (klasa czynnościowa II, III lub IV) z frakcją wyrzutową lewej komory wynoszącą 40%. Pierwszorzędowym punktem końcowym był złożony orzeczony układ sercowo-naczyniowy lub hospitalizacja z powodu HF. Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 19,4% pacjentów otrzymujących empagliflozynę i u 24,7% pacjentów otrzymujących placebo ( P <0,001). Wpływ empagliflozyny na główny punkt końcowy był spójny we wszystkich podgrupach, w tym pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy na początku badania. Ryzyko CVD było zmniejszone o 8% w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z placebo. piętnaście
Powyższe badania, pokazane w TABELA 3 wykazali, że stosowanie inhibitorów SGLT2 wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka CVD/HHF, prawdopodobieństwem pogorszenia HF, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji. 12-15 Dlatego stosowanie inhibitorów SGLT2 powinno być zalecane zgodnie z wytycznymi.
Wytyczne
Wspólne rekomendacje przytaczają DAPA-HF i EMPEROR-HF jako dowód korzyści z tej grupy leków w różnych stadiach HF. Ponadto, zgodnie z wytycznymi AHA/ACC/HFSA z 2022 r., zalecaną terapią zachowawczą ukierunkowaną na wytyczne dla pacjentów z HF z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) jest stosowanie inhibitorów SGLT2. Najnowsze zalecenie mówi, że u pacjentów z objawową przewlekłą HFrEF inhibitor SGLT2 jest zaleceniem 1A w celu zmniejszenia hospitalizacji i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Niniejsze wytyczne w szczególności odnoszą się do badań DAPA-HF i EMPEROR-Reduced, w których wykazano korzyści ze stosowania dapagliflozyny i empagliflozyny u pacjentów z HF z cukrzycą typu 2 lub bez niej. Pacjenci z szacunkową szybkością filtracji kłębuszkowej <20 ml/min/1,73 m2 dwa dla empagliflozyny i <30 ml/min/1,73 m2 dwa dla dapagliflozyny nie zaleca się stosowania tej terapii. Korzyścią ze stosowania tych nowych terapii w HFrEF są minimalne skutki uboczne, pośrednia wartość ekonomiczna i zapobieganie ogólnej śmiertelności. 9 FDA zatwierdziła dapagliflozynę do stosowania u dorosłych pacjentów z HFrEF w maju 2017 r. FDA zatwierdziła również empagliflozynę do stosowania u dorosłych z HFrEF w sierpniu 2021 r. Niedawno, w lutym 2022 r., FDA zatwierdziła empagliflozynę do stosowania w HFpEF. Zatwierdzenie zostało wskazane w celu zmniejszenia ryzyka CVD i hospitalizacji, podobnie jak w przypadku HFrEF. Decyzja ta została podjęta na podstawie danych z badania EMPEROR-Preserved. 16 Jak wyrażono powyżej, w badaniu DECLARE-TIMI 58 skupiono się bardziej na stosowaniu dapagliflozyny u pacjentów z ASCVD. Chociaż ASCVD nie zostało zatwierdzone, dane z badania DECLARE-TIMI 58 wykazały zmniejszenie ryzyka MACE u pacjentów z chorobami układu krążenia. Zmniejszone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych było bezpośrednio spowodowane zmniejszeniem HHF, co stanowi uzupełnienie danych potwierdzających stosowanie inhibitora SGLT2 u pacjentów z HF w celu zmniejszenia ryzyka śmiertelności związanej z chorobami sercowo-naczyniowymi. 17-19
Na podstawie wyników różnych badań przeprowadzonych na inhibitorach SGLT2 jasne jest, że ich stosowanie przynosi korzyści sercowo-naczyniowe. Chociaż mechanizm wskazywania korzyści dla układu sercowo-naczyniowego nie jest jasny, istnieje coraz więcej literatury prowadzącej do lepszego zrozumienia tego związku.
Dla farmaceutów ważne jest, aby być na bieżąco z nowymi lekami i wskazaniami. Wybór terapii w oparciu o czynniki pacjenta może być kierowany TABELA 3 oraz RYSUNEK 1 . 6 Ponieważ inhibitory SGLT2 stają się coraz bardziej popularnym wyborem u pacjentów z cukrzycą, ważne jest zrozumienie alternatywnych korzyści dla tych leków, aby można było je przekazać pacjentowi. Wielu pacjentów z cukrzycą typu 2 ma również ASCVD lub HF. Pomocne może być zmniejszenie obciążenia pacjenta pigułkami poprzez celowanie w wiele stanów chorobowych za pomocą jednego leku. Ponadto, przy dawkowaniu raz dziennie i minimalnych skutkach ubocznych, inhibitor SGLT2 staje się możliwą opcją opartą na dowodach. Dodatkowa korzyść w zakresie ochrony układu sercowo-naczyniowego związana z inhibitorami SGLT2 może mieć duży wpływ na zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności w czasie w tej populacji pacjentów. Ważne jest, aby wyjaśnić pacjentom, w jaki sposób inhibitory SGLT2 mogą działać jako środek ochronny dla wielu narządów, w tym serca i nerek.
Poradnictwo dotyczące potencjalnych skutków ubocznych jest ważne, gdy pacjenci rozpoczynają stosowanie tych leków. Skutki uboczne inhibitorów SGLT2 obejmują częste ZUM, kandydozę sromu i pochwy oraz ostre uszkodzenia nerek. Chociaż inhibitory SGLT2 nie są lekarstwem na pacjentów z tymi stanami chorobowymi, są kolejną opcją leczenia tych przewlekłych stanów. W tej chwili leki te są dostępne tylko markowe i mogą być drogie dla wielu pacjentów. Jednak korzyści ze stosowania tych leków mogą w wielu sytuacjach przewyższać ekstremalne koszty i ważne jest, aby móc właściwie informować pacjentów o pozytywnych wynikach związanych z inhibitorami SGLT2.
Wniosek
Ogólnie rzecz biorąc, inhibitory SGLT2 są coraz powszechniej stosowane w leczeniu pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi z cukrzycą lub bez. Aktualne dane z badań pokazują, że inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność u pacjentów z HF i ASCVD. Minimalne występowanie działań niepożądanych, dawkowanie raz dziennie i preparaty doustne sprawiają, że są one również popularnym wyborem wśród pacjentów. Chociaż dokładne mechanizmy korzystnego działania inhibitorów SGLT2 na pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi nie są znane, ich korzyści nadal przewyższają potencjalne ryzyko w populacji ogólnej.
BIBLIOGRAFIA
1. Cowie MR, Fisher M. Inhibitory SGLT2: mechanizmy korzyści sercowo-naczyniowych poza kontrolą glikemii. Nat Rev Cardiol . 2020;17(12):761-772.
2. Aktualne. Kanagliflozyna: informacje o leku. Monitor ASA . 2021. www.uptodate.com/contents/canagliflozindrug-information?search=canagliflozin&source=panel_search_result&selectedTitle=1~36&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1.
3. Aktualność. Dapagliflozyna: informacje o leku. Monitor ASA . 2021. www.uptodate.com/contents/dapagliflozindrug-information?search=dapagliflozin&topicRef=93590&source=related_link.
4. Aktualność. Empagliflozyna: informacje o leku. Monitor ASA. 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/empagliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=1~4---1~4---empa&search=empagliflozin.
5. Aktualność. Ertugliflozyna: informacje o leku. Monitor ASA . 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/ertugliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=2~4---2~4---ert&search=ertugliflozin.
6. Komitet Praktyk Zawodowych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Farmakologiczne podejście do leczenia glikemii: Standardy opieki medycznej nad cukrzycą — 2022 r. Opieka nad cukrzycą . 2021;45(suplement 1):S125-S143.
7. Narodowy Instytut Cukrzycy i Chorób Przewodu Pokarmowego i Nerek. Historia odkrycia: Inhibitory SGLT2: wykorzystanie nerek do pomocy w leczeniu cukrzycy. www.niddk.nih.gov/news/archive/2016/story-discovery-sglt2-inhibitors-harnessing-kidneys-help-treat-diabetes. Accessed September 2, 2022.
8. Hollander P, Liu J, Hill J i in. Ertugliflozyna w porównaniu z glimepirydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą metforminy: randomizowane badanie VERTIS SU. Cukrzyca Ther . 2018;9(1):193-207.
9. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Systematyczny przegląd inhibitorów receptora SGLT2 w podwójnej lub potrójnej terapii cukrzycy typu 2. BJ Otwarte . 2012;2(5):e001007.
10. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K i in. Wpływ kanagliflozyny na ryzyko złamań u pacjentów z cukrzycą typu 2. J Clin Endocrinol Metab . 2016;101(1):157-166.
11. Ueda P, Svanström H, Melbye M, et al. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych: ogólnokrajowe badanie kohortowe oparte na rejestrze. BMJ . 2018;363:k4365.
12. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL i in. Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny w cukrzycy typu 2 w zależności od wyjściowego ciśnienia krwi: obserwacje z badania DECLARE-TIMI 58. Krążenie . 2022;145(21):1581-1591.
13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE i in. Dapagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową. N angielski J Med . 2019;381(21):1995-2008.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G i in. Empagliflozyna w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. N angielski J Med . 2021;385(16):1451-1461.
15. Packer M, Anker SD, Butler J i in. Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe z empagliflozyną w niewydolności serca. N angielski J Med . 2020;383(15):1413-1424.
16. FDA. FDA zatwierdza leczenie szerszego grona pacjentów z niewydolnością serca. 24 lutego 2022 r. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
17. Luo J, Feldman R, Rothenberger SD i in. Zasięg, ograniczenia formuły i koszty bieżące dla inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 i agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 w programie Medicare Part D. Otwarta sieć JAMA . 2020;3(10):e2020969.
18. Campbell P. FDA zatwierdza empagliflozynę do leczenia dorosłych z niewydolnością serca. Kardiologia Praktyczna . 24 lutego 2022 r. www.practicalcardiology.com/view/fda-approves-empagliflozin-for-treatment-in-adults-with-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
19. Melillo G. FDA zatwierdza dapagliflozynę do leczenia niewydolności serca, otwierając nowe możliwości w konkurencji SGLT2. AJMC . 6 maja 2020 r. www.ajmc.com/view/fda-approves-dapagliflozin-to-treat-heart-failure-breaking-new-ground-in-sglt2-competition. Accessed October 24, 2022.
Treści zawarte w tym artykule służą wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma na celu zastąpienia profesjonalnej porady. Poleganie na jakichkolwiek informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko.
