Ciężkie zaburzenia neurologiczne wywołane lekami
Farmacja USA
. 2023;48(1):HS11-HS16.
Zaburzenia neurologiczne wywołane lekami mogą wynikać z niezamierzonego (jatrogennego) lub nieoczekiwanego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Często mechanizm toksyczności jest przedłużeniem farmakologii leku. Zaburzenia te obejmują szeroki zakres stanów; te uważane za ciężkie wymagają przyjęcia na OIOM. Rozróżnienie objawów i identyfikacja czynnika sprawczego są niezbędne do leczenia. Ten artykuł skupi się na omówieniu zespołu serotoninowego (SS), złośliwego zespołu nerwowo-mięśniowego (NMS), złośliwej hipertermii (MH), zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) i napadów padaczkowych – z których wszystkie są uważane za ciężkie.
Zespół serotoninowy
SS jest ciężkim, wywołanym lekami toksydromem, który powoduje ośrodkową i obwodową wewnątrzsynaptyczną nadaktywność serotoniny, prowadzącą do objawów autonomicznych, behawioralnych i nerwowo-mięśniowych (zob. TABELA 1 ). 1-3 Komórki enterochromafinowe w jelitach wytwarzają większość krążącej w organizmie serotoniny, która stymuluje skurcz naczyń, motorykę przewodu pokarmowego i agregację płytek krwi. jeden W OUN serotonina działa jako pobudzający neuroprzekaźnik, który pomaga modulować afekt, napięcie motoryczne, agresję i termoregulację, a także różne inne funkcje. 1,3,4 Częstość występowania jest trudna do określenia ze względu na zaniżoną liczbę zgłoszeń i błędną diagnozę. Badanie wykazało, że częstość występowania SS była mniejsza niż 0,1% u pacjentów ubezpieczonych komercyjnie stosujących środki serotoninergiczne w 2013 roku, co czyni to rzadkim zjawiskiem. 5
Rozpoczęcie, zwiększenie lub dodanie czynników serotoninergicznych zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia SS. W systematycznym przeglądzie 56 śmiertelnych przypadków SS dwa jednoczesne leki serotoninergiczne były przyczyną 50% zgonów pacjentów, a następnie trzy lub więcej jednocześnie działających leków serotoninergicznych (34%). 6 Jednak przyjęcie pojedynczego środka serotoninergicznego odpowiadało za 16% zgonów. 6 Środki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny obejmują selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (np. fluoksetyna, citalopram), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (np. wenlafaksyna, duloksetyna), opioidowe leki przeciwbólowe (np. fentanyl, meperydyna), modulatory serotoniny (np. trazodon, nefazodon) trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, nortryptylina), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amoksapina), antagoniści receptora 5-HT3 (np. ondansetron, granisetron), ziele dziurawca zwyczajnego, kokaina, dietyloamid kwasu lizergowego (znany również jako LSD) i 3,4-metylo-enodioksy-metamfetamina (znana również jako MDMA). 3,4,6,7 Środki agonizujące receptory serotoninowe obejmują leki przeciwpadaczkowe (np. kwas walproinowy, karbamazepina), buspiron, pochodne alkaloidów sporyszu (np. metyloergonowina, ergotamina) i lit. 3,4,6,7 Środki zwiększające uwalnianie serotoniny obejmują amfetaminy i pochodne amfetaminy (np. katynon, fentermina), dekstrometorfan, agoniści dopaminy (np. ropinirol, rotygotyna), etanol, mirtazapinę i fenyloetyloaminę. 3,4,6,7
Ocena niestabilności układu autonomicznego, zmian stanu psychicznego i nadpobudliwości nerwowo-mięśniowej pozwala na różnicowanie SS. 1,3,4 Objawy mogą wahać się od łagodnych (tj. niepokój, pocenie się, hiperrefleksja, mioklonie lub drżenie) do ciężkich (tj. śpiączka, niewydolność oddechowa, sztywność, ciężka hipertermia [≥104°F/40°C] lub drgawki toniczno-kloniczne). 1,3,4 Ze względu na brak potwierdzających badań diagnostycznych, diagnozę stawia się poprzez wykluczenie innych stanów chorobowych i zastosowanie kryteriów toksyczności serotoniny Huntera. jeden Kryteria te obejmują zastosowanie środka serotonergicznego wraz z obserwowanym/indukowanym klonusem i/lub pobudzeniem i hiperrefleksją. 1,3,4 Początek objawów może nastąpić w ciągu kilku minut do godzin od przyjęcia środka serotoninergicznego u pacjentów wcześniej nieleczonych lub po zwiększeniu dawki. 1,3,4
Leczeniem pierwszego rzutu jest zaprzestanie działania czynnika sprawczego, a następnie leczenie podtrzymujące ukierunkowane na pobudzenie, hipertermię i niestabilność układu autonomicznego. jeden Opcje leczenia niefarmakologicznego obejmują środki chłodzące, tlen, płyny dożylne i ciągłe monitorowanie pracy serca. U pacjentów z silnym pobudzeniem należy rozważyć podanie benzodiazepin (np. początkowa dawka diazepamu od 10 mg do 20 mg dożylnie, powtarzana co 5-10 minut do uzyskania terapeutycznej sedacji). 3,4,8 Jeśli ciężkie objawy utrzymują się, można zastosować antagonistę receptora serotoninowego (5HT-2A) (np. początkowa dawka cyproheptadyny 12 mg doustnie, następnie 2 mg doustnie co 2 godziny, jeśli objawy się utrzymują [maksymalna dawka dobowa 32 mg]). 3,4,8 Jeśli u pacjenta występuje niedociśnienie wywołane inhibitorem monoaminooksydazy, sugeruje się bezpośrednie działanie sympatykomimetyków. 4 Jeśli nadciśnienie i tachykardia u pacjenta są ciężkie, należy zastosować krótkodziałające leki sercowo-naczyniowe. 3,4,8 Leki niedepolaryzujące można stosować u pacjentów z ciężką hipertermią, a terapię intralipidami dożylnymi można stosować w przypadku niestabilności hemodynamicznej niereagującej na inne metody leczenia. 3,4,8
Istnieje kilka leków, których należy unikać podczas leczenia pacjenta z SS. Leki przeciwgorączkowe, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), prawdopodobnie nie przynoszą korzyści, ponieważ hipertermia wynika ze skurczów i skurczów mięśni, a nie z odpowiedzi immunologicznej. Dantrolen okazał się nieskuteczny w łagodzeniu klonusów i skurczów. 3,4,8 Propranolol potencjalnie powoduje tachykardię i pogorszenie niedociśnienia. 3,4,8 Bromokryptyna może potęgować działanie serotoninergiczne SS, ponieważ jest również środkiem serotoninergicznym. Sukcynylocholina wiąże się z ryzykiem wywołania hiperkaliemii i arytmii. 3,4,8
Złośliwy zespół neuroleptyczny
NMS jest ciężką reakcją niepożądaną na lek, często związaną ze stosowaniem leków antydopaminergicznych (zob TABELA 2 ). Jest to powszechnie obserwowane przy stosowaniu leków przeciwpsychotycznych i było związane z lekami, które antagonizują dopaminę-2 (D2) w szlakach nigrostriatalnych, podwzgórzowych i mezolimbicznych / korowych lub odstawieniem agonistów dopaminy, takich jak lewodopa. 5 Patogeneza NMS jest nieznana. Istnieje kilka proponowanych teorii: nadmierna blokada dopaminy na receptorach D2, polimorfizm genetyczny na receptorze D2, nadaktywność współczulno-nadnerczowa i predyspozycje włókien mięśniowo-szkieletowych. Zgłaszana częstość występowania NMS jest nieznana, ale szacuje się, że wynosi ona 0,03% w przypadku leków przeciwpsychotycznych drugiej generacji i wiąże się ze śmiertelnością na poziomie 5,6%. 5
Średni czas do wystąpienia objawów to pierwszy tydzień po rozpoczęciu przyjmowania nowego leku. 6 Typowe objawy NMS obejmują sztywność mięśni „rury ołowianej”, hipertermię, zmieniony stan psychiczny i niestabilność układu autonomicznego z podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej. 5 Inne utajone objawy mogą obejmować dysfagię i ślinotok (bardziej widoczny, jeśli jest spowodowany przez klozapinę). 5
The Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych , wydanie piąte (DSM-5), kryteria NMS to hipertermia (temperatura w jamie ustnej >100,4˚F/38,0˚C w co najmniej dwóch przypadkach) i uogólniona sztywność mięśni lub dwa lub więcej z podwyższonych fosfokinazy kreatyniny, zmiany stanu psychicznego , tachykardia, obfite pocenie się, podwyższenie lub wahania ciśnienia krwi, nietrzymanie moczu, bladość lub przyspieszony oddech. 7 W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć stany, w których występuje sztywność mięśni i/lub hipertermia, takie jak zakażenia OUN, zatrucie litem, szok cieplny, śmiertelna katatonia, ośrodkowy zespół antycholinergiczny i hipertermia złośliwa. 7
Leczenie opiera się na ciężkości, która jest klasyfikowana według etapów Woodbury'ego (zob TABELA 3 ). Na wszystkich etapach zaleca się zapewnienie opieki podtrzymującej i ograniczenie lub zaprzestanie stosowania wszystkich podejrzanych czynników przestępczych. 5 W przypadku pacjentów w stadium IV–V postępowanie obejmuje dodanie płynów dożylnych i środków chłodzących. Bromokryptyna jest stosowana w stadiach IV i V i działa jako agonista receptorów D2 w celu odwrócenia nadmiernej blokady dopaminy. Dantrolen jest stosowany w leczeniu stadium V u pacjentów z hipertermią. Działa działając na mięśnie szkieletowe, powodując rozluźnienie poprzez ingerencję w uwalnianie jonów wapnia. 5
Złośliwa hipertermia
MH to rzadka, wywołana lekami, genetyczna choroba mięśni szkieletowych, najczęściej występująca na sali operacyjnej. Szacuje się, że występuje z częstością od 1:10 000 do 1:150 000 znieczuleń ogólnych. Najwyższy odsetek przypadków występuje u mężczyzn w porównaniu z kobietami oraz u pacjentów pediatrycznych. Wskaźniki śmiertelności dla MH wynoszą około 4%. 8
MH jest cechą dziedziczną i jest ściśle związana z pewnymi wariantami genetycznymi. Status wysokiego ryzyka można potwierdzić, jeśli dostępne są testy genetyczne i zidentyfikowane są warianty genetyczne patogenne dla MH. 8 Do środków wyzwalających należą wszystkie fluorowcowane wziewne środki znieczulające (np. izofluran, sewofluran, desfluran) oraz depolaryzujący bloker przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, sukcynylocholina. 9
Wstępny obraz wynika ze zwiększonej aktywności metabolicznej w komórkach mięśni szkieletowych jako kompensacji zwiększonego uwalniania wapnia przez czynniki wyzwalające. Prowadzi to do wzrostu zużycia tlenu i produkcji dwutlenku węgla. Klasyczne cechy diagnostyczne MH obejmują niewyjaśniony, nieoczekiwany wzrost końcowo-wydechowego stężenia dwutlenku węgla, częstości akcji serca i temperatury ciała. 8 Początek może nastąpić już po 10 minutach ekspozycji na czynniki wyzwalające lub może być opóźniony o kilka godzin. Uogólniona sztywność mięśni jest zazwyczaj wskazówką, że MH będzie prawdopodobnie nieodwracalny. Dodatkowe powikłania obejmują kwasicę oddechową, hiperkaliemię, zaburzenia rytmu serca, mioglobinurię, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i zespół ciasnoty. 8
Postępowanie obejmuje natychmiastowe odwrócenie reakcji i leczenie towarzyszących objawów (patrz TABELA 4 ). Kontynuuj aż do stabilizacji metabolicznej przez 24 godziny, temperatury głębokiej <100,4°F/38°C, kinazy kreatynowej nadal spada, braku oznak trwającej mioglobinurii i ustąpienia sztywności mięśni. 10 Istnieje mniej dowodów na leki przeciwgorączkowe, takie jak acetaminofen lub NLPZ, ponieważ hipertermia jest związana z nadmierną produkcją ciepła przez mięśnie szkieletowe, więc brakuje teoretycznych korzyści. 10 Dantrolen i hiperwentylacja powinny być priorytetem w leczeniu, a jeśli zostaną szybko wdrożone, mogą zapobiec rozwojowi zagrażającej życiu hipertermii.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
PRES to ciężki stan neurologiczny, który często występuje u młodych dorosłych lub w średnim wieku, z większą częstością występowania u kobiet. jedenaście Śmiertelność szacuje się na 3% do 6% przypadków, jeśli nie jest odpowiednio leczona. Większość pacjentów może w pełni wyzdrowieć. 12
Częstymi przyczynami PRES są nadciśnienie, niewydolność nerek, rzucawka, posocznica, choroby autoimmunologiczne i narażenie na kilka leków (zob. TABELA 5 ). jedenaście Uważa się, że rozwój PRES jest spowodowany połączeniem zaburzonej autoregulacji naczyń mózgowych, rozpadu bariery krew-mózg prowadzącego do wynaczynienia osocza i uwalniania cytokin, które zwiększają przepuszczalność naczyń, prowadząc do śródmiąższowego obrzęku naczyniopochodnego. 12
Objawy związane z PRES to encefalopatia, drgawki, bóle głowy i objawy wzrokowe. jedenaście PRES jest kliniczną diagnostyką radiologiczną, którą należy postawić na podstawie objawów i czynników ryzyka oraz popartą badaniami obrazowymi (TK i MRI). Cechą charakterystyczną MRI jest obustronna hiperdensja, typowo w okolicy ciemieniowo-potylicznej, wskazująca na obrzęk naczyniopochodny. jedenaście
Postępowanie w PRES obejmuje opiekę podtrzymującą oraz usunięcie lub odwrócenie podejrzewanej przyczyny. Opieka wspomagająca obejmuje korygowanie wszelkich nieprawidłowości elektrolitowych, zapewnienie resuscytacji płynowej i stopniowe zmniejszanie ostrego nadciśnienia tętniczego do 20% do 25% w ciągu pierwszych kilku godzin. jedenaście Potencjalne farmakoterapie są wymienione w TABELA 6 .
drgawki
Napady polekowe (DIS) mogą wystąpić po ostrym lub przewlekłym leczeniu lub nagłym odstawieniu wielu leków, w tym środków działających na OUN, przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych, sercowo-naczyniowych, immunosupresyjnych i NLPZ, a także toksyn i trucizn. 13-16 Chociaż DIS może samoograniczać się, przedłużona aktywność napadów może powodować niedotlenienie, niedociśnienie, aspirację płuc, hipertermię, rabdomiolizę i kwasicę metaboliczną. 14 Częstość występowania DIS szacuje się na 6% nowo pojawiających się napadów i do 9% pacjentów ze stanem padaczkowym. 14
Mechanizm, dzięki któremu leki wywołują drgawki, jest różny (zob TABELA 7 ). Zmieniona aktywność elektroencefalogramu może wynikać z nieprawidłowych wyładowań neuronalnych pobudzających (tj. glutaminianu, N -metylo-d-asparaginian) lub hamujące (tj. kwas gamma-aminomasłowy, glicyna) neuroprzekaźniki. Zmniejszenie hamujących lub osłabiających szlaków pobudzających wywołuje drgawki. 13.14 Inne neuroprzekaźniki, o których wiadomo, że odgrywają rolę w napadach, obejmują norepinefrynę, dopaminę, serotoninę, acetylocholinę, histaminę i adenozynę. 14 Ponadto napady padaczkowe mogą wynikać z zaburzeń ukrwienia i utlenowania OUN oraz zaburzeń metabolicznych (np. hipomagnezemia, hiponatremia, hipoglikemia). 14
Wstępne leczenie polega na ustabilizowaniu ciśnienia krwi i tętna pacjenta, zapewnieniu odpowiedniego natlenienia i wyrównaniu wszelkich zaburzeń metabolicznych. 14.17 Początkowa terapia przeciwdrgawkowa obejmuje dożylne podawanie benzodiazepin. Preferowany jest lorazepam 4 mg co 4 do 5 minut; jednak midazolam 5 mg domięśniowo może być zastosowany, jeśli dostęp dożylny nie jest dostępny. W przypadku napadów wywołanych izoniazydem należy dodać pirydoksynę, dawkując gram na gram w oparciu o ilość izoniazydu lub 25 mg/kg dożylnie, maksymalnie 5 g.
Wniosek
Neurotoksyczność leków może być ciężka i, jeśli nie jest odpowiednio leczona, prowadzić do zgonu. Bardzo ważne jest, aby móc zidentyfikować oznaki i objawy związane z każdą inną toksycznością, aby można było wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku większości toksyczności wywołanych lekami pierwszym podejściem będzie usunięcie czynnika sprawczego i zapewnienie leczenia podtrzymującego. Farmaceuci odgrywają integralną rolę w identyfikowaniu toksyczności wywołanej lekami i znajomości różnych strategii leczenia.
BIBLIOGRAFIA
1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Zespół serotoninowy: od mechanizmów molekularnych do praktyki klinicznej. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Leki przeciwpadaczkowe i zespół serotoninowy — systematyczny przegląd serii przypadków i opisów przypadków. Zawładnięcie . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Fatalny zespół serotoninowy: systematyczny przegląd 56 przypadków w literaturze. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100. 4. Wang RZ, Vashistha, Kaur S, Houchens NW. Zespół serotoninowy: zapobieganie, rozpoznawanie i leczenie. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Złośliwy zespół neuroleptyczny. Ann Pharmacother . 2016;50(11):973-981. 6. Zaburzenia ruchowe wywołane lekami i inne działania niepożądane leków. W: Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych . Biblioteka DSM. Wydawnictwo Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Złośliwy zespół neuroleptyczny: przegląd z perspektywy zorientowanej klinicznie. Curr Neuropharmacol . 2015;13(3):395-406. 8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S i in. Hipertermia złośliwa 2020: wytyczne Stowarzyszenia Anestezjologów. Znieczulenie . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Hipertermia złośliwa: przegląd kliniczny. adw. Anesth . 2019;37:35-51. 10. Litman RS, Smith VI, Larach MG i in. Konsensus Amerykańskiego Stowarzyszenia Hipertermii Złośliwej w sprawie nierozwiązanych kwestii klinicznych dotyczących postępowania z pacjentami z hipertermią złośliwą. Znieczulenie Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES): diagnoza i postępowanie. Praktykuj Neurola . 2022;22(3):183-189. 12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Curr Pain Headache Rep . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y i in. Napady polekowe: rozważania dotyczące podstawowych mechanizmów molekularnych. Int J Toxicol . 2021;40(5):403-412. 14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. Leczenie napadów polekowych. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Napady padaczkowe wywołane antybiotykami: mechanizmy działania i względy kliniczne. Zawładnięcie . 2020;81:167-174. 16. Tętno koguta. Stan padaczkowy polekowy. Zachowanie przy padaczce . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Rozbijający się pacjent toksykologiczny. Emerg Med Clin North Am . 2020;38(4):841-856. 18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Złośliwy zespół neuroleptyczny: łatwo przeoczony nagły wypadek neurologiczny. Leczenie neuropsychiatryczne . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Złośliwy zespół neuroleptyczny. Am J Psychiatria . 2007;164(6):870-876.
Treści zawarte w tym artykule służą wyłącznie celom informacyjnym. Treść nie ma na celu zastąpienia profesjonalnej porady. Poleganie na jakichkolwiek informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko.
